在上述背景下，本刊特邀赫荣乔研究员主持，围绕老年性痴呆研究的关键性科学问题，邀请了一批在AD研究领域卓有成效的专家学者，以自身研究经验与专业视野为基础，撰写了有关AD研究一些重要方面的现状、发展以及对我国AD研究的思考的综合性论文20篇，内容涉及AD发生(特别是早期)的主要遗传、生理、生化和分子各种因素及其作用机制，AD早期发病机制及其识别与干预，AD的治疗药物等，现集萃成辑于本期发表，以飨读者．这是国内有关AD研究的一个系列性综合评介和论述，必将对深入了解AD研究国内外现状，推动我国AD研究进一步发展的战略性思考，发挥积极作用．
最后，请允许我代表《生物化学与生物物理进展》刊物，对本专辑特邀主编以及所有参与撰稿的专家学者所付出的时间和精力，致以衷心谢忱！]]> 2012/8/22 0:00:00 22true 在此，本刊邀请了我国AD领域的部分专家学者撰写论文20篇(包括1篇“要文聚集”)，汇集成为《阿尔茨海默病研究专刊》．专刊作者从各自从事的研究工作角度，讨论和阐释了AD早期发生发展机制、早期诊断和早期干预等问题，如基因变异[1]、RNA剪接[2]、BACE1调控机制[3]、星形胶质细胞与β -淀粉样蛋白(Aβ)[4]、中性内肽酶与AD[5]、细胞 自噬与AD[6]、靶向(Aβ)的药物研发[7]、脑老化与AD[8]、羰基应激与老化学说[9]、金属离子代谢与氧化应激[10]、内质网应激与白质变性[11]、Tau蛋白的异常磷酸化[12]及其影响因素[13]、雌激素与线粒体代谢[14]、2型糖尿病与AD[15]、生物节律[16]、神经损伤心理学[17]、神经影像学[18]、中药治疗AD的特点[19]. 二十世纪八九十年代，AD的研究在我国陆续开展起来．北京医科大学李格、沈渔等(1988年)采用MMSE对北京市(西城区)1090名60岁及以上老年人群进行了痴呆的筛选[20]．张明园、瞿光亚等(1989年)对上海市(静安区)1941名老年人进行了痴呆和AD发病率的调研[21]．盛树力、张振馨、王鲁宁、王荫华等倡导并进行了AD的基础、临床以及流行病学研究．与此同时，一些国内学者和留学归国学者开始从事AD的研究．肖世福、昂青秋等在轻度认知功能损害神经心理测验以及脑磁共振显像三维测量等方面开展了工作[22-23]．宋守君等观察了甲状腺激素水平与老年轻度认知障碍之间的相关 性[24]．李曙光(1995年)对30例55～95岁门诊和社区老年人进行7年的追踪，观察了轻度认知障碍与老年痴呆的关系，强调“如果能早期筛选出MCI患者，进行预防性干预，将可能提高患者的生存质量”[25]．唐牟尼、邱昌建等(2000～2001年)对成都地区55 岁及以上人群轻微认知功能损害患病率进行了调研[26]．贾建平等系统开展了痴呆和认知障碍疾病的临床和基础研究，他强调MCI与老年性痴呆关系研究的重要性[27]，主持制定了中国首部痴呆行业标准——《中国痴呆与认知障碍诊治指南》(2010年)，在痴呆和认知障碍疾病遗传机制和人群遗传风险研究中做了大量工作[28-30]，其创新性成果促进了国内临床痴呆研究相关领域的发展．
β-淀粉样蛋白的形成、聚积及其相关药物研发是国内AD研究最活跃的领域之一．厦门大学许华曦、张云武等在βAPP与PS1蛋白的正常生物学功能及其基因突变引发老年性痴呆的机理研究方面获得了重要进展[31-32]．国家纳米科学中心王琛、杨延莲等利用扫描探针显微技术实现了对β淀粉样多肽等的实空间、高分辨结构分析，并确定了其发卡型结构的折叠位点，在单分子水平上研究了淀粉样多肽与染料等标记分子相互作用模式的识别[33-35].在此基础上，研究了小分子对淀粉样多肽的聚集调控，从而有效降低淀粉样多肽的细胞毒性．此项研究从分子水平上揭示了多肽的组装机制及其调控机理，为与淀粉样蛋白聚集有关的疾病的预防、药物设计和治疗提供了潜在的途径[36-38]．崔德华等验证了镁微量元素稳态失衡影响脑内Aβ代谢，发现中药提取物XG 抗氧化下调 NF-κB 炎症信号通路，进而可以保护神经细胞[39-40]．孙秀莲等在AD相关的基因及蛋白质水平的调控方面，如钙调磷酸酶调节因子1的蛋白降解机制，以及双底物特异性酪氨酸激酶1A的转录调控机制方面，获得了一些新的发现[41-42]．印大中等根据脂褐素及老年色素形成的共性生化机制，提出了生物体衰老过程的生物物理及生物化学学说——即所谓广义衰老学说，把应激、疲劳、亚健康、衰老和AD等老年退行性疾病从亚分子水平有机地结合起来[43-44]．清华大学李艳梅等发现，铜离子等金属离子含量升高会导致一些疾病相关蛋白(如amylin)产生错误折叠，其中形成的小尺寸聚集体是其毒性的关键，而不是通常认为的氧化压力[45-46]．赵保路等证明了“铁、铜等金属离子缺乏与AD早期发病关系密切”而“铁、铜等金属离子过载可能主要与AD后期损伤关系密切”，提出天然抗氧化剂可以调节铁、铜等金属离子代谢失衡，可能在预防AD的发生和延缓AD进程中起作用[47-48]．龙建纲等发现，在女性AD患者脑中雌激素受体β水平显著降低，线粒体功能受损，在雌激素受体β缺失的模型小鼠脑内也证实了线粒体功能障碍这一现象，他们的工作为阐释女性AD患者脑内线粒体功能失调提供了新的研究线索[49]．李林等长期从事AD防治新药的研究，自行研制的中药新药能够作用在AD复杂发病机制的多靶点和多途径，尤其在神经保护、神经营养与再生作用方面具有明显的特点．他们研制的一种用于治疗MCI和轻中度AD的新药，已完成3期临床试验[50-51]．
Tau蛋白异常磷酸化也是我国AD研究的热点领域．王建枝等研究了GSK-3β和PP2A在Tau蛋白过度磷酸化中的作用和调节机制[52-53]，原创性地提出 “Tau蛋白过度磷酸化在神经元逃逸凋亡和发生退行性变中起双重作用”学说[54]，对诠释AD发生与发展的机制以及探索临床干预新方法都具有重要的意义．吴瑛等利用自主建立的tau基因(MAPT)外显子10可变剪接的报告基因检测方法[55]和鉴定可变剪接调控因子的生物化学方法，发现了一系列在调节tau基因可变剪接中起重要作用的RNA结合蛋白，包括SR蛋白家族剪接因子如Tra2, SRp54[56-57]，含有RNA识别结构域的RNA结合蛋白如RBM4和PSF[58]，以及与非编码RNA结合的RNA解螺旋酶DDX5[59]．在这些调控因子中，有可能存在治疗AD的潜在药物靶点．中国科学院生物物理研究所在AD病因研究方面也取得了进展，即随着人群的老龄化，机体的内源甲醛有逐渐升高的趋势[60-61]，异常升高的甲醛导致Tau蛋白异常磷酸化、蛋白质聚积，从而造成中枢神经系统和认知功能的慢性损伤[62-63]．北京朝阳医院岳云等发现老年患者术后认知功能障碍(post-operative cognitive dysfunction，POCD)的发生与内源甲醛在手术后的持续性升高相关，该成果为研究POCD发生机制提供了新的线索[64]．
在行为和心理学神经机制研究方面，周江宁、刘雅静等发现，松果体素昼夜节律紊乱是阿尔茨海 默病患者的早期事件，并与其早期病理改变密切相关[65-66]，他们系统研究了生物节律与AD之间的可能关系，为AD的早期诊断和干预提供了新的策略与方法．李娟等在MCI认知干预方面开展了元分析研究，共纳入17项研究，包括MCI患者345人，正常控制组337人．发现“认知干预对MCI患者的综合认知能力的客观评定和主观报告，以及情节记忆和执行功能均有促进作用，并且这些促进在后期追踪中仍有不同程度的保持”[67]．贾建平等发现了中国人AD家系早老素1基因新的V97L突变位点，基于该突变位点成功建立了具有Tau蛋白异常磷酸化表现型的转基因小鼠模型[68]．胡新天、马原野等在非人灵长类动物模型建立方面做出了有特色的工作，AD非人灵长类模型的建立将推动我国在相关方面基础理论和干预方法的研究．
贺永、蒋田仔、张志珺、李坤成等采用多模态神经影像技术研究了AD/MCI脑区的结构和功能连接的变化模式，这些工作为探索AD早期脑内的神经环路改变提供了方法[69-73]．黄绍宽等开展了定量瞳孔光反射在临床上筛选老年性痴呆病人，该方法不失为一种简单易行的方法，值得进一步研究[74]．童志前等发现尿甲醛浓度与AD住院病人认知功能损伤程度呈正相关，配合认知量表等，尿甲醛的测定可能成为进行大样本筛选老年认知功能损伤的方法之一[75]．
中国科学院上海神经科学研究所同行在神经可塑性与神经发育的机理研究方面工作优异，成果显著[76-81]．他们的工作为我国从事AD相关领域的同行提供了理论基础和方法的参考．上海交通大学医学院陈生弟等在AD发病机制及流行病学等研究方面也获得了有意义的成果[82]．美国纽约基础研究院龚成新、刘飞与南通大学医学院合作，在国内开展了有关糖基化及相关激酶机制的研究[83-84]．海外华人学者申勇、宋伟宏、章京等在促进国内AD研究事业方面也做出了一定的成绩．我国同行在老年性痴呆 的流行病学、病因、病理、干预等方面都开展了工作[85-90]，特别是2012年科技部国家重点基础研究发展规划(973计划)设立了“老年性痴呆症的发病机制及诊疗的基础研究”项目，该项目的实施将吸引越来越多的人投身于AD的研究，我国AD领域的研究将取得更加引人瞩目的成果．由于本专刊篇幅有限，我们未能提及更多国内同行在国内开展的工作，在此表示歉意．]]> 2012/8/22 0:00:00 21true 2012/8/21 0:00:00 20true 2012/8/21 0:00:00 19true 2012/8/21 0:00:00 18true 2012/8/21 0:00:00 17true 2012/8/21 0:00:00 16true 2012/8/21 0:00:00 15true 2012/8/21 0:00:00 14true 2012/8/21 0:00:00 13true 2012/8/21 0:00:00 12true 2012/8/22 0:00:00 11true 2012/8/22 0:00:00 10true 2012/8/22 0:00:00 9true 2012/8/22 0:00:00 8true 2012/8/22 0:00:00 7true 2012/8/22 0:00:00 6true 2012/8/22 0:00:00 5true 2012/8/22 0:00:00 4true 2012/8/22 0:00:00 3true 2012/8/22 0:00:00 2true 2012/8/22 0:00:00 1true