2015/12/18 0:00:00 14true 抗疟新药青蒿素的发现大大降低了疟疾患者的病死率，由于对青蒿素研究工作的重要贡献，中国中医科学院中药研究所屠呦呦研究员获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖．对此我们表示衷心的祝贺！回顾这段研究历史,不同学科和单位倾力合作攻克难关，给人以深刻记忆和影响．
经过艰苦努力，1971年10月屠呦呦领衔的研究组成功地用乙醚制取青蒿(Artemesia annua)提取物，并在实验室中观察到该提取物对疟原虫的抑制率可达100%．他们进一步分离了青蒿提取物中的活性成分，并命名为青蒿素(Artemisinin)．青蒿素及其衍生物，对恶性疟疾、脑疟有显著的治疗效果．当时，只知道该化合物含有某些基团，并初步确定其为倍半萜内酯一类的化合物，但各原子间的连接方式即化学结构式尚不明确．决定其立体结构的最好手段是用X射线单晶衍射的方法，为此，在1974年，经屠呦呦联系，在中国科学院生物物理研究所成立了青蒿素立体结构协作研究组，在1970年代中期，测定仅含碳氢氧元素的有机分子结构有一定难度，测定有机分子结构适用的直接法没有现成的程序可用．协作研究组经过两年左右的努力确定了青嵩素的基本立体结构，经中国医学科学院药物研究所专家、中国科学院上海有机化学研究所专家讨论，认定其结构正确，是一种新型的倍半萜内酯．这一结果于1976年2月以青蒿素结构研究协作组名义投稿，发表在《科学通报》1977年第3期．
由于青蒿素分子中有不对称碳原子，存在绝对构型问题．作为一个药物分子，不同的绝对构型对其药效有影响．因此，紧接着开展了青蒿素分子绝对构型的测定工作．由于在青蒿素分子中没有反常散射效应较大的重原子，它的反常散射效应很小，工作难度很大．经过精心设计和深入探讨，最终确定了具有有效活性的青蒿素分子绝对构型，这是中国首次利用氧原子的反常散射效应测定的分子绝对构型．上述全部科研工作的结果，以中国科学院生物物理研究所青蒿素协作组的名义发表于《中国科学》1979年第11期．
青蒿素能被世界卫生组织决定在全球范围内推广应用，除了其肯定的疗效和较小的副作用外，还有一个不可缺少的条件是必须知道该药物的确切化学结构式及其命名，中国科学院生物物理研究所青蒿素结构研究组协作组解析的精细立体结构和绝对构型为此提供了最可靠的依据，以此为基础，进一步研究药理、合成各种衍生物，为提高疗效、降低副作用指引了方向．由于在抗疟新药青蒿素研究中的贡献，中国科学院生物物理研究所作为主要贡献者之一曾获得1979年国家科委颁发的国家发明二等奖．
在青蒿素研究成功中秉承的集体与通力合作精神，值得铭记，需要继承和发扬．]]> 2015/10/21 0:00:00 13true 在每个细胞中每天都会产生成千上万的DNA损伤．这些损伤来源于细胞内和生物体内的生理活动以及外源的辐射(如紫外线)、化学物质的侵袭．如果没有一套修复机制，生理活动就不能正常进行，生命不能传代延续．自然进化过程中，生物进化出一套极其复杂又高度协调的DNA损伤监控和修复系统，以分别应对和修复种类繁多的DNA损伤．另外，正常生命活动过程中伴随各种DNA结构改变，如DNA复制错误、复制过程中单链形成，抗体基因形成中的DNA断裂、重组和突变，DNA修饰和去修饰等，这些过程均需DNA结构状态监控和修复因子参与．只有DNA修复能力胜过DNA损伤产生，才能维持正常生命活动．DNA损伤监控和修复基因的突变可造成多种疾病(如肿瘤、退行性神经活动失调、免疫疾病等)的发生．过度暴露于环境DNA损伤因子(如吸烟和过度紫外线照射)，尽管有正常修复系统也会导致相关疾病[1]．
目前已知的更正和修复DNA方式包括：a．DNA多聚酶复制错误自动纠错；b．简单碱基错误直接回复修复(如紫外线造成的嘧啶碱基二联体光驱动酶解聚修复)；c．碱基切除修复(化学修饰、氧化等体积变化不大的错误碱基的去除)；d．错配修复(DNA双链不匹配的修复)；e．核苷酸切除修复(DNA双链上连接有体积较大分子的修复，这类结合分子称为加合物，多为致突变致癌化学物质，如三四苯并芘)；f．DNA双链断裂同源重组修复(依赖于无错同源DNA链为模板的修复)；g．DNA双链断裂末端链接修复(不依赖同源链的DNA断端链接修复)；h．DNA跨错修复[1]．图1对几种重要的DNA损伤和修复方式进行了总结．
拉斯克基础医学研究奖获奖人威特金1944年就开始研究细菌抗辐射机制．1944年她鉴定出具有抗辐射能力的大肠杆菌[2]，并且发现抗辐射的特征是可遗传的．开启了细菌抗辐射的遗传学研究．后来越来越多的证据证明，DNA是遗传物质和基因载体，威特金的研究逐渐聚焦到大肠杆菌对DNA损伤响应的研究，她无疑是研究DNA损伤响应和修复的先驱．她发现，细菌病毒(即噬菌体)的释放、易错类型的DNA复制和细菌生长及分裂等DNA损伤响应具有许多共同的特征．这些研究为后来提出的细菌DNA损伤应急SOS机制奠定了基础．1970年，米罗斯拉夫·拉德曼(Miroslav Radman)将SOS响应机制的假说写在一封信中寄给业内多个科学家，其中包括威特金．后继的研究证实了SOS响应机制的存在[3-4]．现在知道，SOS响应机制还参与了DNA的无误差修复(核酸切除修复)，SOS系统包括40多个基因．SOS的关键蛋白是分子质量为36 ku的RecA．当DNA受到损伤并衍生出单链DNA时，RecA以多聚链状方式结合到单链DNA上．这种状态的RecA(RecA*)促进结合于多个基因5'端的基因阻遏蛋白LexA的部分水解，解除其对下游基因的抑制，诱发这些下游基因的高表达，这些高表达的蛋白进而参与各种SOS应急反应．RecA*还切除噬菌体基因阻遏蛋白促进噬菌体的大量繁殖及细菌裂解．另外，RecA*也直接或间接切断UmuD形成UmuD'，进而促进易错重组修复．这是跨错修复最早的工作．
诺贝尔化学奖获得者林达尔的主要贡献是揭示碱基切除修复的分子机理．这个通路修复碱基结构改变，如氧化、脱氨基、甲基化等．细胞有各种DNA糖苷酶识别各类损伤的碱基，并将损伤碱基从糖链上切割下来，这是修复的第一步．后继步骤包括切除不带碱基的糖单位、重新填入碱基和连接单链断头．这个过程有许多酶和辅助蛋白因子参与，以保证其高效准确进行．林达尔1974年从大肠杆菌中分离了第一个能够识别受损碱基的糖苷酶(DNA N-glycosidase)[5]．后继，又研究了该通路碱基切除后的步骤．1996年，他用体外重组各种人碱基修复蛋白因子的方法证明人细胞也有碱基切除体系[6]．林达尔的研究工作是DNA修复领域第一个研究清楚的需要多因子参与的修复通路．由于碱基损伤在细胞内频繁发生，该机理的揭示具有重要意义，对于研究其他修复通路机理有至关重要的启迪作用．
诺贝尔化学奖获得者桑卡尔的主要贡献是揭示核苷酸切除修复分子机制．这个通路修复DNA双链结合加合物或明显异常结构改变．在碱基切除修复通路中，由不同的蛋白质识别不同种类碱基损伤．而在核苷酸切除修复中，损伤识别蛋白具有包容性，同一个识别蛋白能够识别各种不同损伤，使得这种修复能够应对多种核酸损伤．基本过程是识别损伤、在受损单链损伤点两侧附近切断单链、去除含损伤的这段单链，重新以对侧完整互补链为模板合成单链并连接两端断点完成修复过程．桑卡尔1983年发表的论文显示，用多个纯化的大肠杆菌核酸切除蛋白因子组合能完成核酸切除修复[7]．后来，他采用同样的方法证明人细胞中也存在类似的修复系统．只是人的修复系统更为复杂，参与的蛋白因子更多．桑卡尔还在光激活直接回复修复中做出了非常杰出的工作．
诺贝尔化学奖获奖人莫里奇的主要贡献是揭示DNA错配修复分子机理[8]．在DNA复制过程中出现错误、互补链上碱基不能匹配时，DNA错配修复发挥作用纠正不匹配的碱基．从流程上讲，错配修复很像核苷酸切除修复(在错配点两端附近制造切口、去除含错配的核酸短链、依赖完整互补链重新合成正确单链、连接断点形成正确配对双链)，但损伤不一样，参与的多数蛋白因子也不一样．莫里奇先后用体外重组方法分别以大肠杆菌和人的错配修复蛋白实现错配修复．
三位诺贝尔化学奖获奖人研究的共同特点是，纯化参与修复通路的核心蛋白质，在体外重组揭示各个蛋白质因子在通路中各步骤的作用，这是非常有难度的经典生物化学工作．
2015年拉斯克基础医学奖获奖人埃利奇相对前四位科学家最为年轻．他早年进入DNA修复领域时也用大肠杆菌研究DNA重组修复，但很快将注意力转到真核生物DNA损伤响应和修复的研究．研究材料包括酵母、小鼠和人细胞，研究方法包括酵母遗传学、小鼠基因敲除和系统生物学．他的贡献颇多，但最突出的是DNA损伤识别-修复信息调控通路的机理研究[9]．
同一年拉斯克基础医学研究奖和诺贝尔奖授予同一研究领域不同科学家是过去没有发生过的．究其原因，是该研究领域从20世纪40年代已经开始，可圈可点的原创成果非常多．许多科学家在其他修复通路也做出了非常杰出的原创工作．同时，这些修复通路在细胞内也有交叉重叠，还与其他生物途径(如凋亡、细胞周期、衰老、代谢、免疫反应、减数分裂等)紧密交叉．史蒂芬的研究显示，在人细胞中，DNA受到损伤后，DNA损伤关键调控蛋白激酶磷酸化700多个蛋白．DNA修复通路间和DNA修复与其他生物过程间的协调机理等待进一步研究突破．相对来讲，DNA损伤及修复在临床上的应用成果并不多．这方面的基础研究如何延伸到临床等待大家的努力．]]> 2015/10/21 0:00:00 12true J Neurosci, 2015, 35(30):10866)发现，不同麻醉药物诱导的脑活动模式不同．如果忽略那些具体活动的特征，意识丧失与皮层动力学稳态之间，确实存在普遍的相关性．以此类比，意识的丧失如同踩下钢琴上的减震器踏板，使琴声消散得更快，而不顾及特定旋律的演奏.如果能够在基础代谢的状态下，即个体刚刚从睡梦中苏醒，觉察到自我和环境存在的时刻研究意识，就可能避免各种麻醉药物对脑活动的干扰．]]> 2015/10/21 0:00:00 11true 2016/6/22 0:00:00 10true 2016/12/22 0:00:00 9true 2016/10/24 0:00:00 8true 2017/9/21 0:00:00 7true 2017/11/20 0:00:00 6true 2017/11/20 0:00:00 5true 2018/11/19 0:00:00 4true 2019/12/20 16:17:15 3true 2019/12/20 16:22:12 2true 2021/4/26 9:53:57 1true