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HOX家族及其在癌症中的研究进展
林铃, 吴兴中     
复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系,上海 200032
摘要: 编码转录因子的同源异形盒(homeobox,HOX)基因在染色体上串联成簇排列,是生物发育中决定身体节段边界的重要基因.HOX在机体不同部位有相应的表达模式,同时HOX的表达也包含着成体细胞的位置信息.HOX基因在癌症发生发展中起重要作用,在白血病中的研究一直以来都受到关注,近年来HOX在肺癌、胃肠道肿瘤、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等实体瘤中的研究也成为新的热点.HOX基因的表达调控、细胞学功能和转录活性的研究对阐明HOX在癌症中的作用具有重要意义.
关键词: HOX家族     表观遗传调控     非编码RNA     转录活性     肿瘤    
Research Progress on HOX Family and Cancer
LIN Ling, WU Xing-Zhong     
Department of Biochemistry and Molecular Biology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032
** Corresponding author: WU Xing-Zhong, Tel: 021-54237697, E-mail: xz_wu@shmu.edu.cn
Received: June 15, 2017 Accepted: August 21, 2017
Abstract: Homeobox (HOX) genes, coding for transcription factors, are located in clusters in chromosomes and are important for defining body segment boundary. HOX genes show specific expression pattern in correspondent body part, and their expressions also represent the location information of an adult cell. HOX genes take important role in cancer initiation and progression. Researches on HOX in leukamia have contituously been concerned, while researches on HOX in solid tumors, including lung cancer, gastrointestinal cancer, breast cancer and prostate cancer gain growing attention recently. It is of great importance to illustrate HOX expression regulation, cellular level function and transcriptional activity regulation for clarifying the role of HOX in cancer.
Key words: HOX family     epigenetic regulation     non-coding RNA     transcriptional activity     tumor    

同源异形盒基因存在于几乎所有真核生物中,人类同源异形盒基因包含两类:HOXⅠ类基因和HOXⅡ类基因.HOX基因家族即HOXⅠ类基因,在染色体中成簇(cluster)排布,在进化上高度保守,是调控胚胎发育和细胞分化的主要基因.HOXⅡ类基因又称非HOX(non-HOX)基因,在基因组内分散排布,成员间序列相似性较底,包括尾型同源盒基因、肌节同源盒基因、易洛魁家族同源盒基因等,作为HOX蛋白的辅因子参与转录调控.

1 HOX基因及蛋白质结构

哺乳动物HOX家族有A、B、C、D 4个亚族,人类HOX基因分别位于第7、17、12、2号染色体上,共有39个成员.HOX各亚族分别含有9~11个基因成员,位点(lucos)编号沿染色体3′→5′依次递增,各基因位点约12 kp左右(图 1a).个体发育和细胞分化时各HOX亚族的基因从3′端向5′端按时序依次活化和静默,表现出HOX基因表达的共线性(colinear).HOX各亚族基因是在进化中扩增而来的,平行基因之间存在冗余,即一定程度的核苷酸序列相似性、机体表达区域相似性及功能互补性.在HOX基因之间的非编码区有一些长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)基因,对相同或不同染色体上HOX基因的表达起非常重要的调控作用,常见的有HOTAIR(HOX transcript antisense RNA)和HOTTIP(HOXA transcript at the distal tip).

Fig. 1 Influence of Histone methylation and chromasome remodeling on HOX gene expression 图 1 组蛋白甲基化修饰与染色体重塑对HOX表达的影响 (a) HOX基因簇在哺乳动物染色体上的排布. (b) HOX基因位点的组蛋白修饰(甲基化/去甲基化)与表达调控(沉默/活化). (c)染色体构型改变对HOX基因活性的影响. (d)胚胎前后轴向HOXD表达的调控.

HOX蛋白的主要功能是通过同源盒结构域HD(homeodomain)识别并调节靶基因的转录.HOX-PBC复合物能特异性地结合5′ TGATNNATNN 3′序列,HOX以碳端的HX(hexapeptide)结构域与PBC类蛋白结合,使HOX氮端的HD结构域与DNA大沟结合.

2 HOX表达的调控 2.1 染色体结构对HOX表达的影响

HOX和其他各类同源盒基因的表达模式决定了个体的前后向(anterior-posterior,AP)形态.对AP向形态发育异常的果蝇突变个体进行分析发现,参与组蛋白甲基化修饰的多个PcG(polycomb group)蛋白[1-2]和TrxG(trithorax groups)蛋白[3]与组蛋白去甲基化酶[4](如UTX和JMJD3) 共同调控HOX表达[5].抑制性的PcG蛋白和活化性的TrxG蛋白可维持各特定位置的HOX表达模式,并且在子代细胞中遗传.PcG基因突变会造成HOX在机体异位表达,TrxG基因突变则造成HOX表达下调.PcG中的BMI1基因和MEL18基因,以及TrxG中主要调节HOX的MLL基因与人类多种肿瘤相关.TrxG复合物可催化组蛋白H3K4三甲基化(H3K4me3),是HOX基因活化的前提;多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex,PRC2) 可使组蛋白H3K27三甲基化(H3K27me3),从而关闭HOX基因[6].PRC1和PRC2包含一系列组蛋白修饰酶.PRC2中的Zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,Ezh2) 催化组蛋白H3K27三甲基化,是抑制HOX基因表达所必需.PRC1接着被Cbx蛋白招募到H3K27me3修饰位点,使染色体紧缩进而稳定HOX基因的沉默.ATP依赖的染色体重塑复合物SWI/SNF可与MLL2-UTX复合物中的组蛋白H3K27乙酰化酶CBP(cAMP response element binding protein)结合,从而有效协调组蛋白的甲基化和乙酰化,共同对抗PRC的基因沉默作用[7-8](图 1b).

HOX基因的转录调控依赖于其在核内的排布(organization).同簇的HOX基因共享不同的核内空间、染色体结构、转录调控元件(如增强子和启动子),从而分属转录活化和抑制两个集合.因此,HOX基因的活化需依赖于它在基因簇中的位置,即HOX基因的“共线性表达规则”.信号分子Wnt、FGF、RA和转录因子Cdx(caudual type homeobox)参与胚胎发育中的AP向延伸和HOX表达的调控,但它们可同时活化基因簇内很多HOX基因,并有很宽的活化时间窗.而共线性使HOX在机体不同位置的依次表达取决于每个HOX基因在亚族中的排序[2, 9],使HOX基因实现时空特异性表达.其实,细胞在成体中的位置信息可由其表达的特定位点HOX基因确定并维持[10],细胞的分化方向也不是仅仅由其所表达HOX基因在亚族中的排序决定的[11].随着特定HOX启动子处沉默标记H3K27m3的去除,该HOX基因从以H3K27me3为标识的染色体沉默构型区转移到以H3K4me3为标识的染色体活化构型区,从而实现在特定时间(图 1c)和空间(图 1d)上的表达[2].基因簇内无间断完整性保证了HOXD基因的依次活化[9],说明基因间非编码区也参与了HOXD共线性表达的调控.

组蛋白甲基化调控HOX基因表达的研究比较系统,但也有关于MOZ调控HOX基因表达的报道.MOZ(monocytic leukemia zinc-finger protein)属于组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase,HAT)的MYST家族,具有催化活性的MOZ/ MORF与接头蛋白BRPF1、ING5和EAF6组成四聚体核心复合物[12-13],MOZ通过串联的含锌指结构的植物同源结构域(plant homeodomain,PHD)识别染色体的组蛋白修饰,在体内催化HOX位点处组蛋白H3K9乙酰化中起关键作用,在体外则催化HOX位点组蛋白H3K14的乙酰化[14-15].在急性髓细胞白血病中会发现MOZ与CBP、p300、TIF2、NCOA3等基因的融合表达[16-18].MOZ是多种转录因子的活化因子,尤其一些造血相关的转录因子如RUNX1和PU.1[19].MOZ复合物与MLL复合物通常共同参与HOXA基因的活化.染色体首先被MLL做H3K4me3标记,从而招募MOZ复合物产生H3K14ac修饰打开染色体,并进一步扩大组蛋白乙酰化的范围[15, 20].

2.2 非编码RNA对HOX表达的调控

非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)对HOX基因表达的调控建立在上述组蛋白修饰对HOX表达调控的机制上.HOX基因间的ncRNA基因可与HOX共转录,通过顺式或反式作用调节HOX基因的表达,从而稳定成体HOX基因的表达模式.顺式作用方面,一些lncRNA和microRNA由HOX基因的转录延伸而来,影响RNA聚合酶Ⅱ的附着、染色体的活化和基因的表达.反式作用方面,一些lncRNA能够为远端HOX基因划定染色体沉默的区间,对不同染色体上的HOX位点进行调控.

lncRNA HOTTIP和HOTAIRM1(HOXA transcript antisenese RNA,myeloid-specific 1) 对HOXA基因的活化为顺式调控[21],二者分别位于HOXA基因簇的两头,促进邻近HOXA基因的表达.HOTAIRM1基因位于HOXA基因簇的3′端,与HOXA1相邻.HOTTIP基因位于HOXA基因簇的5′端,靠近HOXA13基因并与之共同表达.HOTTIP与接头蛋白WDR5直接结合,将WDR5/ MLL复合物引导到HOXA基因位点,进行H3K4me3修饰,活化HOXA基因[22].lncRNA Hog(Hotdog)和Tog(twin of Hotdog)的基因位于HOXD1基因的3′端,特异地表达于盲肠,也是通过顺式作用与HOXD基因协同表达[23].再如,HoxBlinc RNA可以招募Set1/MLL复合物建立活化的染色体构型,使AP向的前端HOXB表达,决定中胚层胚胎干细胞向造血/心肌细胞的分化[24],是研究lncRNA调控HOX基因表达的典型范例(图 2).造血和心肌祖细胞均来源于中胚层Flk1+(fetal liver kinase 1 positive)细胞,在维甲酸诱导下前端HOXB基因可通过招募MLL1或组蛋白H3K4甲基转移酶Set1使Flk1+细胞分化.进一步分析发现,在HOXB4基因上游有一个2.57 kb的非编码区也可以在胚胎干细胞向Flk1+细胞的分化中发生转录,调控前端HOXB基因的表达和细胞分化.ChIP分析发现HOXB1、B3、B4、B6基因启动子处的H3K4me3修饰都因HoxBlinc RNA的存在发生非常明显的富集.Biotin-HoxBlinc RNA的pull-down实验显示HoxBlinc RNA的3′端可与Set1蛋白结合.RNA免疫沉淀实验(RIP)进一步确定HoxBlinc RNA在细胞中可与Set1蛋白和MLL1蛋白结合,pull-down实验在体外证明HoxBlinc RNA可直接与Set1或MLL1蛋白的SET结构域结合.Luciferase报告基因系统显示HoxBlinc RNA可与HOXB4和B5基因之间的HoxBlinc位点结合,招募TrxG组蛋白H3K4甲基转移酶复合物,并在甲基转移酶活化蛋白ASH2L的参与下活化下游基因.在明确了HoxBlinc RNA的结合以及促转录机制后,染色体构象捕获(chromosome conformation capture,3C)技术显示HOXB1、B2、B3位点以及附近的绝缘子序列都与HoxBlinc结合位点存在不同程度的相互作用,HoxBlinc RNA的缺失可显著降低它们的相互作用.这一研究从染色体层面反映了HoxBlinc RNA可招募TrxG复合物进行甲基化修饰,精细地调节染色体的构型,从而特异而定量地调控HOXB基因活化和细胞分化.

Fig. 2 Typical study flow chart of lncRNA that regulates HOX gene expression 图 2 研究lncRNA调控HOX基因的典型流程

HOTAIR是较早发现的反式调控HOX表达的lncRNA,约2.2 kb,位于HOXC12与HOXC11基因之间.HOTAIR可作为脚手架lncRNA,5′端与PRC2结合,3′端与赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶复合体LSD1/CoREST/REST结合,将它们引导到靶基因HOXD12、HOXD11、HOXD10和HOXD9的启动子并保持这些基因的沉默[25].此外,HOTAIR还可通过上调DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3b蛋白的表达增加HOXA1基因位点的甲基化,从而下调HOXA1基因表达[26].除了HOX基因,HOTAIR的靶基因还有RBM38、WIF1和PTEN等,它们的表达大多数也是在PRC2甲基化作用下被下调的.HOTAIR在多种肿瘤中表达上调,并与不良预后密切相关,在肿瘤的增生、血管形成和转移复发中发挥重要功能[27].例如,HOTAIR可通过下调抑癌基因PTEN解除对Akt的抑制,起促癌作用.又如,WIF是Wnt/β-catenin通路的一个关键抑制因子,HOTAIR通过沉默WIF-1使Wnt通路活化,β-catenin入核后上调VEGF、MMP-7和cyclinD1基因表达,促进肿瘤血管形成、肿瘤转移和生长.此外,HOTAIR可通过下调HOXA1基因的表达增强小细胞肺癌的耐药性[26].

还有很多HOX基因间非编码RNA的功能有待探索.Rinn等[25]以五碱基的分辨率扫描了人类4个HOX基因簇中11个位点上的转录地形,识别到231个HOX ncRNA基因,并首次发现HOTAIR.Sessa等[28]研究哺乳动物HOX基因簇的非编码区转录组,发现人类一些HOXA基因间非编码区的反义链转录与邻近HOXA基因的活化状态相关.此外,HOX基因簇中的一些microRNA基因可调控4个亚族HOX基因的表达[29-30],如脊椎动物miR-10类的miR-10a和miR-10b基因[31],脊椎动物miR-196类的miR-196a1、196a2和196b基因[31], 以及和miR-196同源的果蝇miR-iab类的miR-iab-4s和miR-iab-4as.miR-196和miR-10基因通常位于其靶向HOX基因的3′端,在胚胎发育中抑制前端HOX表达,表现为以后部HOX替代前端HOX基因的空间渐变表达模式[30].

2.3 信号通路对HOX表达的调控

HOX属于个体发育与细胞分化类转录因子.不同于大多数类型的转录因子,HOX主要不是在细胞膜或胞浆中磷酸化后转入细胞核发挥转录作用,而是在翻译后不经氨基酸修饰直接入核.因此,HOX的转录效能主要由其表达量及调控其表达量的信号通路决定.

在胚胎发育中,HOX的空间表达模式明显与FGF8[32]、Wnt[33]和维甲酸(retinoid acid,RA)[34]在躯干和四肢中的浓度梯度相关,暗示着HOX的表达受这些信号分子的调控.Wnt和FGF梯度与RA梯度的形成存在对抗,Wnt和FGF8信号在机体后部最强,而RA信号与其建立了相反的梯度.RA可调节维甲酸受体(retinoid acid receptors,RARs)与靶基因的维甲酸反应元件(retinoid acid response elements,RAREs)的相互作用,促进HOX基因和一些发育中关键基因的转录.同时,FGF、Wnt和RA信号也可整合于同源盒转录因子Cdx,共同调控HOX基因的表达[35-36].

此外,HOX的表达还被多种固醇类小分子调控,如雌二醇、孕酮、睾酮、维生素D等[37-38].这些固醇类小分子通过保守的机制调控HOX表达,但经过多种TALE(three amino acid loop extension)家族辅因子和转录因子对HOX转录活性的精细微调,最终落实在Integrinβ3、IGFBP-1、EMX2、PGE2-R等多种HOX靶基因的表达上.RA主要调节3′端HOX基因,影响胚胎前端的发育;性激素和维生素D主要调节5′端HOX基因,控制胚胎尾部器官和形态的发育[39].成体中各通路的异常会造成HOX表达的异常和相应的病变.反过来,HOX表达的异常也可通过影响其他信号通路致病.例如,过表达的HOX可下调雌激素受体(ER)的表达[40]并上调EGFR[41-42]及其配体EGF[43]的表达,从而在乳腺癌细胞对ER调节剂他莫昔芬的耐药性中发挥关键作用.

3 HOX靶基因及HOX细胞学功能

HOX下游基因网络以及HOX靶基因的功能有助于从根本上解释HOX对细胞的调控机制.然而不同条件下HOX蛋白活化的靶基因差异很大,没有资料整理HOX的靶基因,只有HOX基因在特定细胞或组织中靶基因的报道.基因组时代之前,要识别HOX的DNA响应元件及靶基因可通过异源系统,比如酵母单杂交方法筛查,再通过报告基因系统或EMSA、ChIP等方法验证[44].进入基因组时代,微阵列表达谱芯片成为探索HOX功能的重要手段,可在基因组范围内大规模检测HOX下游基因和HOX反应元件(HOX response element,HRE),有助于对HOX功能的全面理解.

不同细胞环境中的HOX蛋白可展现出多样性的功能[45].HOX蛋白可与很多环境特异性的转录因子共同结合于HREs位点,决定了HOX对靶基因的表达调控具有环境依赖性.此外,HOX对转录因子活性的调控也受环境影响.例如,HOXB13在不同类型前列腺癌细胞中对雄激素受体(AR)的转录活性起抑制或活化作用,使雄激素对细胞增殖产生不同的影响[46].又如,HOXB13通常可抑制前列腺癌细胞中Rb的磷酸化,稳定Rb-E2F复合物,抑制雄激素刺激的细胞增殖[47].但在雄激素非依赖的前列腺癌细胞中,HOXB13可抑制p21,使E2F脱离Rb发生活化,促进细胞增殖,增强前列腺癌耐药性[42, 48].

HOX靶基因多样性从根本上决定了HOX细胞学功能的多样性[45].HOX可通过调节下游基因的表达,影响细胞的增殖、生存、迁移、分化以及血管的生成.细胞迁移方面,果蝇尾部HOX基因Abd-B的下游包括一些细胞骨架基因和细胞黏附相关基因,与胚胎后部形态发育中细胞形态变化及内陷相关[49].此外,在小鼠和斑马鱼发育中存在细胞集体迁移,HOX可调节受体和配体的表达,使迁移中的细胞和它们所穿梭的环境之间产生吸引或排斥[50-51].在脊椎动物后脑发育中,HOX通过调节Eph/ephrins以及其他一些细胞表面蛋白的表达,直接调控细胞形态、细胞间通讯和信号转导,从而限定后脑节段在功能和形态上的边界[52].

细胞分化方面,HOXA5可指导小鼠基质细胞分化为肺[53]、胃[54]、肠[55]和乳腺[56-57]上皮细胞,另有一系列HOX蛋白在皮肤中指导分化,一些作为效应子直接调控角蛋白等基因的转录,一些作为高级调控者位于转录调控网络的高端.

HOX还可调控细胞周期和细胞增殖.HOX蛋白Antp可调控果蝇神经干细胞的细胞周期[58].HOX在一些肿瘤中表现出促癌特性,尤其是白血病[59].近来发现,白血病模型小鼠中HOXA9可以和增强子结合蛋白CEBPα[60]及组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EHMT2(G9a)[61]协作直接控制细胞周期调节因子的转录.此外,小鼠的HOXD4A基因与斑马鱼的相应基因可调控血管形成(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)[62].

HOX也参与细胞程序化死亡的调控[63].小鼠肾脏发育中HOXD基因的缺失可使凋亡率提高6倍.HOXA13功能缺失突变小鼠表现出趾间凋亡缺陷.HOXA5可以在人和小鼠的乳腺癌组织中通过调节p53[64]、Twist[65]和caspase2和8[66]的表达促进凋亡.此外,机体发育中HOX还可抑制自噬中的关键蛋白[67].

这里另需强调,斑马鱼易于养殖,胚胎透明,易于观察,是研究胚胎发育中HOX作用机制的重要工具.对斑马鱼胚胎发育的研究发现,转录因子T-box 16(Tbx16) 在调控中胚层祖细胞(MPC)增殖、内移和分化的同时调节HOX的共线性表达,从而在时空上配合MPC细胞的生物学行为[68].此外,斑马鱼69%的基因与人类同源[69],是除了小鼠以外最接近人类的模式生物.HOX在小鼠中的研究较多,而在斑马鱼中的研究主要涉及造血细胞分化和血管新生.尾部基因CDX4突变的斑马鱼胚胎不仅尾部发育畸形,而且产生造血缺陷.Cdx4调控HOX基因的表达,从而调节斑马鱼造血干细胞的分化增殖及血液的生成[70].近来又发现,Wnt蛋白和β-arrestin蛋白可通过调控靶基因CDX/HOX的转录而影响斑马鱼的血液生成.Wnt通路下游的β-catenin蛋白可磷酸化T细胞因子TCF3,从而解除TCF3对CDX4基因表达的抑制[71].此外,β-arrestin蛋白是G蛋白偶联受体下游的接头蛋白,在细胞核内部则结合并隔离PcG招募者YY1蛋白, 从而解除PcG对CDX/HOX信号通路的抑制[72].

4 HOX转录活性的调控

HOX转录活性分两方面,序列特异性及强弱,都受环境中其他蛋白质的调控(图 3).HOX蛋白自身不能识别HOX应答元件,只有在辅因子TALE蛋白的协助下才能与DNA产生特异性的结合[73],共同决定靶基因.HOX转录强弱的调控则由HOX结合的环境辅因子(contextual HOX cofactors,CHC)及CHC招募的转录辅助激活因子(Co-A)或辅助抑制因子(Co-R)介导.CHC通常是一些环境特异性的转录因子,可以通过不依赖HOX的方式与DNA结合,并通过Co-A或Co-R将细胞中的受体信号指令传递给HOX[74-75].HOX与序列辅因子及环境辅因子的结合界面有望成为调节HOX转录活性的药物靶点,效果比调控HOX的表达更精准.

Fig. 3 ntegration model of contextual informations on transcriptional activity of HOX protein 图 3 环境信息调控HOX蛋白转录活性的整合模型 (a) HOX的转录特异性由TALE家族蛋白调控,如Pbx和Meis蛋白. HOX通过碳端的HX结构域与Pbx的疏水口袋相互作用,从而定位于特定的DNA序列. Meis的加入可增强HOX-Pbx复合物对DNA序列识别的特异性. (b) HOX的转录活性强弱由HOX环境辅因子(CHC)及CHC招募的转录辅助激活子(Co-A)或抑制子(Co-R)调控. HOX通过“中间调控结构域”(intermediate regulatary domain,IRD)招募独立于HOX与DNA结合的CHC. HOX通过“调节性结构域”(regulatary domain,RD)与CHC招募的Co-A或Co-R直接结合,激活或抑制HOX的转录活性.
4.1 HOX辅因子

通常所称的HOX辅因子指HOX的序列辅因子[45](图 3a).只有通过HOX辅因子,HOX才能展现出潜在的转录特异性,并实现靶基因的多样性.HOX辅因子包括PBC类和MEIS类两种TALE家族同源盒蛋白:果蝇的Exd蛋白和脊椎动物的Pbx蛋白属于“PBC类蛋白”,果蝇的Hth蛋白和脊椎动物的Meis和Prep蛋白属于“MEIS类蛋白”[76].

Pbx1蛋白在转录中通常作为“先锋因子”穿透被抑制的染色体区域,与染色体重塑复合物如SWI/SNF结合进而稳定并增强转录,起类似“开关”的作用[77-78].此外,HOX蛋白通常与PBC蛋白结合才能发挥活性,因为PBC蛋白可促进HOX蛋白与DNA结合[79].HOX以碳端的HX结构域与PBC蛋白的三氨基酸环疏水口袋相互作用,进而将氮端的HD结构域定位于DNA的大沟.PBC和HOX都属于同源盒家族,两类蛋白的结合在进化上保守.近来发现,多肽HXR9可干扰HOX与PBC类蛋白Pbx之间二聚体的形成,从而在体内抑制多种类型的肿瘤[80].

HOX-PBC复合物与DNA的特异性结合序列为5′ TGATNNATNN 3′,HOX-PBC复合物对靶点的识别取决于碱基序列和小沟形态,其中HOX以HD结构域的第3个螺旋与该序列3′端所在的大沟结合,PBC则与该序列5′端所在的小沟结合[45].Meis可调节HOX-PBC-Meis-DNA复合物的形成,增强HOX的序列特异性[45].

4.2 HOX在转录调控网络中与其他信号通路的交互作用

HOX转录活性的强弱需Co-A或Co-R的调节[76](图 3b).数据库显示,转录因子HOX有很多结合蛋白,包括特异性的转录因子、通用转录因子、染色体调控蛋白等[45, 81],推测HOX与细胞内信号通路存在丰富的转录水平交谈.HOX与很多转录因子存在相互调控,如NF-κB、Smad、FoxP1等,有的可直接结合,有的是间接招募.核受体是直接结合配体的转录因子,其中雄激素受体(AR)在前列腺癌中扮演重要角色.HOX与AR间相互作用的报道侧重于HOX对AR转录活性的调控.HOXC通过阻碍雄激素受体反应元件(ARE)处AR,对固醇类受体辅助激活因子3(SRC-3) 和CBP的招募抑制AR的转录活性,同时使前列腺癌细胞产生恶化的表型以适应降低的雄激素信号[82-83],从而促进激素耐受型前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC)的形成.

此外,CBP和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可与HOX蛋白结合,分别对靶基因启动子处的组蛋白进行乙酰化和去乙酰化修饰,开放或关闭HOX靶基因的转录.CBP与HDAC之间的替换及增强子的活化由Meis和Pbx介导[77],这些均已在细胞水平及斑马鱼胚胎发育中得到证实[84].而GSK-3的丝/苏氨酸激酶活性可维持CBP与HOX转录复合体的结合,在很多类型白血病中发挥作用[85].

5 HOX在癌症发生发展中的作用 5.1 发育与癌症中的HOX

HOX是胚胎发育的关键调控因子.借助由“胚胎来源”和“AP向定位”信息构成的机体三维模型可描绘成体中HOX基因表达的空间分布模式[25, 86].而肿瘤组织往往会发生与所在位置相应HOX的异常表达.

一方面,不同胚胎来源的组织通常由相应的HOX基因亚族编码.头、四肢、脊柱附近倾向于由HOXA簇和D簇基因编码,机体内部的组织和脏器则倾向于由HOXB簇和C簇基因编码.相应地,HOXA的异常表达通常发生在乳腺癌和卵巢癌,HOXB在结肠癌中的异常表达较为常见,HOXC通常在肺癌和前列腺癌中表达异常,而HOXD的表达一般在乳腺癌和结肠癌中出现异常[87].此外,相似胚胎来源的组织癌变后有较相似的HOX基因表达模式,如内胚层(endodermal)来源的结肠癌、前列腺癌和肺癌的HOXA和HOXB表达模式相似,却不同于外胚层(ectoderm)来源的乳腺癌[87].

另一方面,机体从前端到后部依次由从3′到5′端的HOX基因编码.细胞分化中HOX基因也是从3′到5′端依次活化和静默,这在造血细胞的分化成熟过程中特别明显[86].正常分化中,造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSC)在Menin-MLL的调控下伴随着HOX3、4、5、6的依次表达分化为造血祖细胞(hematopoietic progenitor cells,HPC),然后在HOX7、8、9基因依次表达后分化为各类成熟血细胞.在白血病发生过程中,HSC分化为多系前白血病细胞(multi-lineage preleukemia)阶段的HOX表达情况和分化为正常HPC细胞阶段的基本相同,不同的是,在进一步分化中,HOX6、7、9的表达有较长的延续,近5′端HOXA10、A11、A13的表达也一直持续,最终产生不成熟的原始粒细胞,导致髓性白血病的发生.此外,实体瘤也可由细胞分化异常所致.未分化细胞中表达的HOX基因通常在肿瘤中上调,已分化细胞中表达的HOX基因通常在肿瘤中下调,但分化中较晚被活化的5′端HOX基因在实体瘤中通常是上调的,如HOXA9~13、HOXB9/B13、HOXC9~13、HOXD9~13[87].除此之外,HOX参与并维持干细胞(stem cell,SC)的自我更新,是肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)的重要调节者.但目前仍需了解HOX基因如何调节SC群落,如何影响CSC的生物学行为和CSC的自我更新信号通路[87].

总之,HOX主要通过调节细胞的增殖和分化参与肿瘤生成.尽管单个HOX和特定肿瘤表型之间精确的因果关系尚不明确,但肿瘤类型和HOX异常表达谱之间存在着一定的对映关系.

5.2 HOX与肿瘤

HOX在多种肿瘤中异常表达,且与肿瘤分期、预后密切相关.HOX基因的表达调控是影响HOX在肿瘤中效能的主要因素,涉及染色体表观修饰以及一些信号分子,如FGF、Wnt、RA及多种固醇类小分子.同时,HOX蛋白的转录活性受辅因子和其他转录因子调节.HOX通过促进靶基因的转录调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭,参与肿瘤的发生发展和对药物的耐受.

5.2.1 HOX与白血病

HOX不但与造血干细胞的早期分化有关,而且参与了中晚期造血细胞的分系和定向分化. HOXA、B、C基因分别主要在粒单系、红系和淋系细胞中表达.HOX异常表达会导致造血能力降低,甚至诱发白血病.

HOXA簇的HOXA1、HOXA4、HOXA6、HOXA7、HOXA9和HOXA10基因在早期造血细胞中表现出明显的致癌潜能.急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)的不良预后与细胞因子受体Flt3的功能异常相关,而HOXA9通过活化FLT3基因促进B细胞前体生成,也是AML的发病机制[88].HOXA9还可活化miR155基因,促进AML形成[89].HOXA10可通过激活TGFβ2基因,抑制骨髓细胞分化,导致AML发生[90].HOXA10还可上调靶基因FGF2的表达,从而促进骨髓造血祖细胞(hematopoietic progenitor cells,HPCs)和AML白血病细胞的增殖[91].除了HOXA簇基因,HOXB簇的HOXB6基因可促进HPCs扩增并抑制其分化,而且和HOXA9一样在诱导的AML白血病细胞中存在2D-EH染色体缺失.此外,全反式维甲酸(ARTA)可激活维甲酸受体a(RARa),从而使HOXC4表达上调,在促进早幼粒细胞白血病细胞分化的治疗中发挥作用.

对HOX基因表达的调控影响着白血病的发生发展.一些microRNA可调控HOX的表达,例如,在儿童AML中miR-196a和miR-196b基因的异常表达与邻近HOXA9、HOXA10和HOXB9基因的异常表达密切相关[92].此外,白血病细胞中存在HOX基因与核孔蛋白NUP98基因的融合,可显著上调HOXA5、HOXA9和HOXA10基因的表达[93].除此之外,还有很多转录调控蛋白通过修饰或结合于HOX基因的顺式作用元件在白血病中发挥作用.混合系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)基因是调控造血过程的重要转录因子,MLL-AF4融合蛋白可上调HOXA7、HOXA9和HOXA10基因,从而促进白血病细胞增殖[94].又如,PcG家族的Bmi-1蛋白可结合于HOXA9的启动子,MLL-HOX融合蛋白和Bmi-1蛋白相互作用共同调节白血病细胞的衰老[95].再如,在髓系祖细胞中HOXA10是转录因子Cdx4的直接靶基因,CDX4的过表达可通过上调HOX基因的表达诱导骨髓增生,并经过9个月的潜伏期促发AML[96],Cdx4、MLL-AF9与Meis1a的联合作用能明显加速白血病形成[97].

HOX蛋白与HOX辅因子可相互作用共同影响白血病的进展.HOXA9与其辅因子Meis1以及其他DNA结合蛋白可共同结合于很多正常造血基因和白血病基因的增强子,并调控其转录[98].再如,组蛋白甲基转移酶G9a可调节HOXA9对多种靶基因的转录活性,G9a抑制剂UNC0638可通过该机制减缓髓系祖细胞的生长,从而减少白血病干细胞在血液中的比例,并有望在临床上延缓AML的进展[61].近来研究发现,组蛋白赖氨酸去甲基化酶JMJD1C在MLL-AF9或HOXA9引起的白血病中发挥重要作用,而对造血干细胞自我更新和造血平衡影响甚微,将是很好的AML治疗靶点[99].

5.2.2 HOX与实体瘤

人类的39个HOX基因中,除了HOXC10和HOXC12没有报道以外,大多数在实体瘤中存在异常表达[100-101].HOXC基因在卵巢癌以外的大多数实体瘤中上调,实体瘤中最常见HOXA9和HOXB13基因的异常表达.

HOXA簇基因在原发性非小细胞肺癌(NSCLC)中一般是下调的,而HOXC和HOXD簇的HOXC4、HOXC8、HOXC9、HOXC13、HOXD8和HOXD10基因在原发性肺癌中明显上调[87].此外,在鳞癌组织中HOXA1、HOXA5、HOXA10和HOXC6基因表达上调,而在腺癌组织中HOXA5和HOXA10基因表达上调[87],HOXA1、HOXD9、HOXD10和HOXD11基因的表达在鳞癌中比在腺癌中高[87].在肺腺癌的脑转移和骨转移中经典Wnt通路发挥关键作用,HOXB9作为该通路下游转录因子TCF的靶基因可显著提高肺腺癌细胞的侵袭和增殖能力,从而介导肺腺癌的脑转移[102].近来研究发现,HOXB5可反过来调控Wnt通路,敲低HOXB5可抑制β-catenin蛋白及其下游c-Myc和cyclin D1蛋白的表达,从而抑制NSCLC细胞的增殖、侵袭和转移[103].

HOX在多种消化道肿瘤中的作用皆有报道.胃癌中,HOXD10因启动子甲基化而表达下调,从而促进胃癌细胞的生存、迁移和侵袭.HOXD10下游基因IGFBP-3可通过活化caspase-3和caspase-8诱导胃癌细胞的凋亡[104].在具有明显干细胞特征的胃癌细胞CS12中,HOXA13基因和其位点附近的HOTTIP基因表达上调,而HOTTIP和IGFBP-3为HOXA13的靶基因.HOXA13促进IGFBP-3表达,从而使CS12细胞表现出明显的侵袭性和致瘤性[105];同时,lncRNA HOTTIP可引起HOXA13启动子处组蛋白H3K4的三甲基化,正反馈调节HOXA13和HOTTIP基因的表达.HOXB9可抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭,诱导MET转化并发挥抑癌功能.而Pbx蛋白可与HOXB9的HX结构域结合,从而遏制HOXB9的抑癌功能[106].HOXB5通过与启动子结合直接活化CTNNB的转录,从而促进胃癌细胞的迁移和侵袭[107].

HOXB7蛋白的表达水平与结直肠癌(CRC)的临床病理特征和不良预后密切相关.HOXB7可激活PI3K/AKT和MAPK通路,并促进CRC细胞的生长、增殖和成瘤[108].HOXB13可在蛋白质水平下调Wnt通路下游的转录因子TCF4和其靶基因C-Myc的表达,但不影响TCF4的转录,从而抑制CRC细胞增殖[109].此外,在正常的结肠隐窝中,HOXA基因通常表达于基底层的干细胞,HOXC基因通常表达于顶部的分化细胞,与之相似,结肠癌细胞分化后HOXA簇基因下调,HOXC簇基因上调[110].

HOXA7可上调cyclin E1和CDK2蛋白的表达,从而促进肝癌细胞增殖[111].HOTAIR基因位于HOXC基因簇内部,通过招募甲基转移酶抑制HOXD10等HOXD簇基因的表达.在肝癌组织和HepG2细胞中,HOTAIR表达上调[112],HOXD10表达下调且促进细胞的侵袭转移[113].

在乳腺癌细胞中HOX与ER基因的表达之间存在密切的联系.HOXA7可上调MCF7细胞中ER-α和孕酮受体的表达,通过ER-α刺激MCF7细胞的增殖[114].反过来,ER可通过与MLL相互作用介导雌二醇(estradiol,E2) 依赖的HOXC6和HOXC13基因表达,在无E2的条件下,ER-β和MLL1、MLL4仍可与HOXC6启动子结合,共同维持其基础转录[115-116].乳腺癌的耐药性与HOX调控的受体表达相关.雌二醇竞争性拮抗剂他莫昔芬(tamoxifen,TAM)在临床上是乳腺癌的主要辅助治疗手段之一.HOXB13可下调ER-α表达引起乳腺癌的TAM耐药,同时上调IL-6从而激活下游的mTOR通路,进而促进乳腺癌细胞的增殖和远处转移.mTOR抑制剂与TAM联用可有效抑制乳腺癌的复发,这种合理的给药设计可增强药效并降低药物毒性[40].同时,HOXB7可上调EGFR和多种EGFR配体的表达,促进ER阳性乳腺癌细胞MCF-7的增殖和侵袭,从而赋予其TAM抗性.因此,HOXB7可作为评价TAM耐药性乳腺癌抗EGFR疗法疗效的标记物[43].此外,HOXA1、HOXA5和HOXA9的异常表达在乳腺癌中也发挥重要的作用.过表达HOXA1可促进Bcl-2转录,使乳腺上皮细胞发生恶性转化[117].HOXA1还可增加MCF-7细胞中催乳素受体(prolactin receptor,PRLR)的表达,从而激活下游的STAT5a/b和MAPK信号通路,增加乳腺癌细胞的增殖、存活和致瘤性[118].HOXA5启动子在乳腺癌组织中通常是高甲基化的,造成HOXA5和其靶基因P53表达的缺失,促进乳腺癌细胞的增殖[64].RARβ可结合于HOXA5基因3′端的RARE,维甲酸作用于RARβ可诱导HOXA5表达,从而上调caspases-2和caspases-8活性,促使乳腺癌细胞凋亡[119].HOXA9基因通常在乳腺癌中沉默,从而抑制下游抑癌基因BRCA1表达,促进乳腺癌的发生发展[120-121].

在雄激素依赖型前列腺癌细胞中,HOXB13可与雄激素受体(AR)的DNA结合域相互作用,抑制含有雄激素受体反应元件(ARE)基因的转录,同时也可调控HOXB13靶基因的转录,共同影响雄激素刺激下细胞的增殖和迁移[46].在雄激素非依赖型前列腺癌细胞中,HOXB13通过下调Wnt通路下游TCF4基因的表达,抑制PC3细胞增殖[122].HOXB13还可抑制P21基因的表达,从而活化其下游的Rb-E2F信号通路,在雄激素缺失条件下促进前列腺细胞生长[48].此外,全基因组关联分析(GWAS)研究发现,SNPrs339331(6q22) 可增强HOXB13与增强子的结合,从而促进RFX6转录,增加前列腺癌风险[123].HOXC亚族基因在来源于原发灶和淋巴结转移灶的前列腺癌细胞中多呈现高表达,因此也有较多研究.HOXC8可阻碍前列腺特异性抗原(PSA)基因增强子处AR对SRC-3和CBP的招募,从而抑制雄激素受体依赖的转录,但HOXC8仍可通过雄激素非依赖的方式促进前列腺癌细胞的侵袭[82].

6 总结与展望

在果蝇中发现第一个HOX基因以来已有一个世纪[59],对HOX有较为全面的认识.HOX是参与个体发育和肿瘤发生发展的重要转录因子.HOX基因的表达受染色体结构的影响和转录因子网络的调控.HOX蛋白可与多种辅因子结合,从而特异性地调节多个靶基因的表达,产生多样化的效应;同时,HOX处于复杂的转录调控网络中,必须考虑信号通路网络对HOX转录活性的影响.对HOX生物学效应的认识还需加强对HOX靶基因的研究.

HOX与肿瘤密切相关,但尚未确定HOX本身是癌基因(或抑癌基因),还是癌变后HOX表达改变并产生促癌效应.因此,还不确定HOX是否为关键的肿瘤治疗靶点.从以下几方面看,HOX更像是肿瘤发生的果而不是因[86, 124]:a.HOX与其说是癌变的驱动力量,不如说扰动了分化和去分化的平衡,不足以致癌;b.肿瘤细胞的表型与多个HOX基因共同的异常表达相关,并且存在剂量依赖性,这一点不像典型的癌基因(或抑癌基因);c.肿瘤中的HOX表达有组织特异性,而典型的癌基因(或抑癌基因)在多种肿瘤组织中都有表达;d.HOX在肿瘤中并未发生突变和功能上的改变.如果HOX表达异常是肿瘤发生的后果,通过表观遗传学调控恢复HOX的正常表达将成为癌症治疗的热点,相关研究也将使人们加深对机体发育和肿瘤干性的理解.如果HOX是肿瘤发生的起因,那么辅因子对HOX转录活性调控的研究将有助于HOX相关抗癌药物的开发.

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中国科学院生物物理研究所和中国生物物理学会共同主办
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文章信息

林铃, 吴兴中
LIN Ling, WU Xing-Zhong
HOX家族及其在癌症中的研究进展
Research Progress on HOX Family and Cancer
生物化学与生物物理进展, 2017, 44(9): 737-750
Progress in Biochemistry and Biophysics, 2017, 44(9): 737-750
http://dx.doi.org/10.16476/j.pibb.2016.0349

文章历史

收稿日期: 2017-06-15
接受日期: 2017-08-21

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