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WRAP53 β调控DNA损伤修复进展
姚羽菲1,2 , 崔博淼1 , 肖丽英1 , 李燕1     
1. 口腔疾病研究国家重点实验室,国家口腔疾病临床研究中心,四川大学华西口腔医院,成都 610041;
2. 四川大学华西临床医学院,成都 610041
摘要: WRAP53 β是一种具有WD40结构域的蛋白质,在维护卡哈尔体稳定、RNA剪接、端粒延伸等方面起着至关重要的作用.WRAP53 β功能紊乱与先天性角化不良、肿瘤、进行性脊髓性肌萎缩、过早老化等疾病有关.近两年研究发现WRAP53 β是DNA双链断裂修复(DSBs)的一个重要支架蛋白,它以一种依赖于ATM、H2AX、MDC1的方式被募集至损伤位点并磷酸化,其WD40结构域可募集泛素E3连接酶RNF8,将DSBs位点附近的组蛋白H2AX泛素化,促进下游修复因子的聚集,引起DNA损伤后的修复作用.为此,我们重点综述了现阶段WRAP53 β在DNA损伤修复方面的具体作用及机制.
关键词: WRAP53 β     DNA损伤修复     卡哈尔体     端粒酶    
Progress of WRAP53 β Regulating DNA Damage Repair
YAO Yu-Fei1,2 , CUI Bo-Miao1 , XIAO Li-Ying1 , LI Yan1     
1. State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China;
2. West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, China
*This work was supported by a grant from The National Natural Science Foundation of China (81172579)
** Corresponding author: LI Yan. Tel: 028-85501232, E-mail: feifeiliyan@163.com
Received: February 2, 2018 Accepted: April 9, 2018
Abstract: WRAP53 beta, a protein with a WD40 domain, plays an essential role in the maintenance of Cajal body stability, RNA splicing, and telomere elongation. WRAP53 β dysfunction is related to dyskeratosis congenita, tumor, progressive spinal muscular atrophy, premature aging and other diseases. Recent studies have found that WRAP53 β is an important scaffold protein essential for DNA double strand break repair (DSBs). It can be recruited to DNA damage sites in a H2AX, ATM and MDC1-dependent manner and phosphorylated by ATM. Then the phosphorylated WRAP53 β recruits ubiquitin E3 ligase RNF8 through its WD40 domain leading to histone H2AX ubiquitination, and further aggregation of downstream repair factors for DNA damage repair. In this review, we summarize the recent advances in the specific role and underlying mechanisms of WRAP53 β in the repair of DNA damages.
Key words: WRAP53 β     DNA damage repair     Cajal body     telomerase    

WD40编码的P53 RNA反义转录子β(WD40-encoding RNA antisense to P53β,WRAP53 β),又叫端粒酶卡哈尔体蛋白1(telomerase Cajal body protein 1,TCAB1)和WDR79(基因ID55135),是2009年被Venteicher等[1]发现的,并首次阐明了在端粒酶复合体中的地位和作用.WRAP53 β能连接所有端粒酶核心组分,包括人端粒酶RNA(human telomerase RNA,hTR)、人端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)及dyskerin等,但不能连接端粒酶组装因子(如NAF1、pontin和reptin),表明该蛋白质是活性端粒酶的重要成员[1].WRAP53 β是将端粒酶运输到细胞核中的细胞器-卡哈尔体(Cajalbodies,CB)的必需组分,帮助端粒酶复合体在CB的定位和端粒合成.WRAP53 β在S期征募端粒酶进入CB并定位至染色体末端的端粒,这样就可利用hTR作为模板,在hTERT的催化下将TTAGGG重复序列添加到端粒末端维持端粒的长度.一旦复制完成,WRAP53 β随后将端粒酶运送到新复制染色体有待复制的末端重复上面的过程[2].

早期发现,WRAP53 β在多种肿瘤细胞中如鼻咽癌、口腔鳞癌[3]、食管鳞状细胞癌[4]和肺腺癌[5]均存在过表达现象并促进肿瘤细胞转移[3, 6],影响放化疗效果[7],并与临床预后相关[3, 8].WRAP53 β不仅是端粒酶的出租车,起着重要的运输作用,它的突变能直接导致先天性角化不良(dyskeratosis congenita,DC)这种由于端粒维持缺陷所致的多系统损害疾病.而且2015年起发现WRAP53 β在DNA损伤修复中扮演着关键作用[8-10],敲除WRAP53 β可使肿瘤细胞DNA损伤加剧、DNA修复缺陷[8].过表达WRAP53 β展现细胞更快速的清除磷酸化组蛋白H2AX(γH2AX),和更高效的同源重组和非同源末端连接,导致更快速的DNA损伤修复,以及提高细胞存活率[9].本文就这一新发现综述了WRAP53 β在DNA损伤修复中的支架蛋白作用及具体作用机制.

1 WRAP53 β结构及生物学功能 1.1 WRAP53 β蛋白质结构

WRAP53 β既存在于细胞质中,又高度富集在细胞核的细胞器,即卡哈尔体中[11].图 1a显示WRAP53 β有548个氨基酸,分子质量为75 ku.它的结构由富含脯氨酸的N端、一个中央WD40结构域(预测包含5~7重复序列)和一个富含甘氨酸的C端构成.其中WD40结构域高度保守,在脊椎动物、无脊椎动物、植物和酵母中都具有同源性.一个WD40重复序列含有大约40个氨基酸,并且在C端含有色氨酸(W)与天冬氨酸(D)的二肽结构.通常多个WD40重复结构域的存在,使得与多个因子可以同时产生相互作用[12-13].WD40结构域的作用似乎是WRAP53 β功能的关键,为各种分子之间的多重相互作用提供支架.

Fig. 1 The structure and functions of WRAP53β 图 1 WRAP53β的结构和功能 (a) WRAP53β结构,数字显示氨基酸残基. (b) WRAP53β功能及与细胞程序、疾病的关联.
1.2 WRAP53 β的功能

图 1b所示,WRAP53 β是一个支架蛋白,它可维护卡哈尔体稳定,可引导多种细胞因子定位于卡哈尔体、端粒和DNA双链断裂处,促进必要的相互作用引起适当的生物应答.其功能障碍与先天性角化不良(DC)、肿瘤、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy,SMA)等有关.卡哈尔体是球形的亚细胞器(0.2~2 μmol/L).每个细胞核中具有1~10个,并且在高速转录、拼接的细胞中含量较高[11].WRAP53 β作为卡哈尔体的一个必要组分,在维护卡哈尔体的稳定至关重要.的确,没有WRAP53 β,卡哈尔体会崩溃并且不能重新形成.即使引入外源的WRAP53 β,它也仅在卡哈尔体内积累,但是并不能促进卡哈尔体的重新形成.并且在外源性WRAP53 β蛋白水平较高的时候,表现出与内源的WRAP53 β相反的效应即引起CB崩溃,就其原因可能是外源性和内源性WRAP53相互竞争的结果.事实上,内源性和外源性WRAP53可以共沉淀,显示WRAP53可以自身交联[12].

除了保持CB结构的完整性,WRAP53 β的作用是运输运动神经元生存蛋白(survival motor neuron,SMN)、环指蛋白8 (ring finger protein 8,RNF8)、小卡哈尔体相关RNA(small Cajal body-associated RNA,scaRNA)和端粒酶等几种因子到达卡哈尔体.这或许表明了WRAP53 β可以促进细胞因子从核仁到卡哈尔体的迁移,防止它们在核仁内累积[13].缺少WRAP53 β的运输将会导致这些因子在核仁的错误定位[11],但并不能调节这些因子定位到其他有核细胞器,如gems、PML小体等[12].

WRAP53 β与SMN在细胞质内结合之后,SMN与核输入受体importin β的结合可使SMN进入细胞核,而与螺线蛋白coilin的相互作用则可将SMN引导到CB.WRAP53 β对于SMN-coilin和SMN-importin β复合体的形成必不可少.所以敲除WRAP53 β会导致SMN在细胞质内积累,核SMN错误定位到核仁[11].SMA病人往往伴有WRAP53 β和SMN结合障碍,或WRAP53 β缺陷[14],导致卡哈尔体中SMN水平减少.

WRAP53 β也可与scaRNAs结合并将其定位于CB,hTR就是scaRNA家族中的一员.scaRNAs通过卡哈尔体定位信号或CAB盒被介导入卡哈尔体.所以,CAB盒的突变会影响与WRAP53 β的结合,或者WRAP53 β水平降低会导致scaRNAs错误定位于核仁[15].有趣的是,在SMA病人体内可以观察到有缺陷的WRAP53 β调节SMN的运输[14].这种受损的相互作用(二者结合减少了83%)并不能通过SMN蛋白量少来解释;DC严重程度的影响因素也还不明了.随着WRAP53 β被确认为是DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSBs)的重要调节器,SMA、DC的发生和严重性也可能与DNA损伤修复有关.

2 WRAP53 β调控DNA双链断裂修复

WRAP53 β在DNA双链断裂修复中扮演着支架蛋白作用.细胞一旦遭到辐射、病毒等损害,WRAP53 β以一种依赖于ATM、H2AX、MDC1的方式被募集至损伤位点并磷酸化.随后磷酸化MDC1和泛素E3连接酶RNF8与pWRAP53 β迅速结合,RNF8催化组蛋白H2AX泛素化.DSB处的泛素化反应能够进一步征募和组装下游修复因子53BP1、BRCA1、RAD51的聚集,引起DNA损伤修复(图 2).

Fig. 2 How phosphorylation of WRAP53 β promotes the DNA double-strand breaks repair 图 2 WRAP53 β磷酸化促进DNA双链断裂的修复原理 (a)在DNA损伤反应中,ATM磷酸化WRAP53 β、H2AX和MDC1. (b) pWRAP53 βS64促进与γH2AX的作用,将WRAP53 β-MDC1-RNF8复合体招募到DNA损伤处. (c) pWRAP53 β招募53BP1、BRCA1、RAD51等下游蛋白质到DNA损伤部位,进行HR和NHEJ方式的修复.
2.1 DNA损伤应答概述

在细胞生命活动过程中,多种内外因素(如氧自由基、紫外辐射以及病毒感染等等)都会破坏DNA的化学结构并影响细胞基因组的完整性和稳定性.主要的基因组损伤可归结为双链断裂损伤(double strand breaks,DSBs)和单链断裂损伤(single strand breaks,SSBs)两种形式.为了保证细胞损伤后基因组的完整性,细胞通常会启动检验点机制以阻止细胞周期的进展.这种应答依赖于肌醇类蛋白激酶,即ATM(ataxia telangectasia-mutated)、ATR(ATM-related)和DNA-PK(DNA-protein kinase)[16].主要涉及到了两个DNA损伤检测通路:ATM-Chk2和ATR-Chk1.其中ATM和ATR这两种激酶可调控H2AX在Ser139的磷酸化,这是DNA损伤通路活化的最早事件.ATM-Chk2通路作用于G1、S和G2期,对DSBs反应极其迅速和敏感,数分钟即可使ATM-S1981自身磷酸化,30 min内即可征召H2AX、MDC1、BRCA1、RNF8和53BP1等染色质结合蛋白到双链断裂点,30~60 min内其激活可达顶点[17].ATR-Chk1通路则特异作用于S/G2期,主要介导DNA复制应激,其生化过程较为复杂和缓慢.DSBs是最严重的DNA损伤之一,可通过同源重组(homologous recombination,HR)或非同源性末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)来修复,且需要在损伤部位逐步积累修复蛋白因子.WRAP53 β突变所致疾病与DSBs类似,因此它作为关键蛋白质参与DSBs修复调控成为了研究热点并受到极大关注.

2.2 WRAP53 β以一种依赖ATM、H2AX和MDC1的方式在DNA损伤位点募集

一项对人骨肉瘤细胞U2OS进行激光微辐射处理发现,DNA损伤的几分钟内,WRAP53 β聚集点即出现在损伤位点处,这种现象也出现在其他类型细胞中,包括人成纤维细胞、H1299肺癌细胞等,又在随后的24 h逐渐消失,这个反应时间与γH2AX相似.而当WRAP53 β被siRNA沉默之后,这些聚集点也随之消失.并且当ATM、H2AX和MDC1的表达下调会阻碍WRAP53 β在损伤位点的聚集,而DNA-PK和ATR则不会明显影响.因此,如图 2a所示,他们认为DNA双链断裂后最早发生的事件是在断裂位点附近,H2AX在ATM催化下于Ser139发生磷酸化,形成γH2AX [18].接头蛋白MDC1与γH2AX结合并被ATM磷酸化.同样,WRAP53 β被ATM磷酸化64位丝氨酸残基形成pWRAP53 βS64,有趣的是,这段时间恰好是DNA损伤的积聚时间,pWRAP53 βS64募集到DNA损伤位点促进它同γH2AX相互作用.而磷酸化的WRAP53 β对卡哈尔体定位可有可无.这项研究不仅揭示了ATM是WRAP53 β上游的调节子,也显示了pWRAP53 βS64控制DNA损伤反应,也限制了它的多种生物学功能[19].由上可见,WRAP53 β可以通过一种依赖于DNA损伤应答蛋白激酶ATM、组蛋白H2AX和MDC1的方式被迅速招募至DNA断裂处.

2.3 WRAP53 β通过RNF8介导的泛素化来征募DNA修复蛋白至损伤位点

图 2b显示,ATM磷酸化WRAP53 β、H2AX和MDC1后,磷酸化MDC1和泛素E3连接酶RNF8与WRAP53 β迅速结合.RNF8的叉头相关结构域(forkhead-associated domain,FHA)包含1个N端磷酸肽结合区域和1个α螺旋结构(氨基酸130~140),N端区域(氨基酸1~38)与WRAP53 β的结合,而氨基酸39~140则与MDC1结合.并且WRAP53 β也能够与MDC1的FHA(氨基酸55~124)结合,三者形成复合体,这个区域一旦遭到破坏,WRAP53 β则不能与它们相互作用[20].在WRAP53 β缺失的细胞中,电离辐射并不能诱使RNF8聚集,RNF8与MDC1之间的相互作用被破坏,但是依然可以检测到高水平的磷酸化MDC1在DSBs处聚集.这提示WRAP53 β并不参与调控MDC1磷酸化,而对RNF8在DNA损伤处聚集起着重要作用.

WRAP53 β为MDC1-RNF8复合物的形成提供了一个支架作用,因此它也促进了RNF8催化组蛋白H2AX泛素化.DSB处的泛素化反应能够进一步征募和组装下游修复因子53BP1、BRCA1、RAD51的聚集,引起DNA损伤修复[8-12].通过去除细胞内源性而引入外源WRAP53 β可以重新恢复DNA损伤修复.事实上,WRAP53 β的敲除阻碍了RNF8和RNF168的汇集,这两种酶在DNA修复过程中紧密配合.

2.4 WRAP53 β促进了同源重组和非同源末端接合的修复反应

图 2c显示WRAP53 β促进HR和NHEJ修复通路对DSBs进行修复.HR修复通路是以姐妹染色单体、同源染色体、相同或不同染色体上的重复性序列作为修复模板,由MRN(Mre11-Rad50-Nbs1)复合物首先感受损伤并启动末端剪切,剪切产生的3′端突出单链DNA马上被复制蛋白A(replicationprotein A,RPA)包被,然后在Rad52介导下,核心组分Rad51将RPA从ssDNA上取代,并进行同源染色体搜寻、配对、复制等,完成DNA修复;而NHEJ通路不受同源序列的限制,几乎可以连接任何类型的DSBs末端,首先由Ku识别DSB末端,接着由核酸酶、聚合酶在Ku与DNA-PKcs协助下加工,并由连接酶Ⅳ-XRCC4-XLF进行断端连接.

WRAP53 β对DSBs修复的影响通过检测电离辐射(ionizing radiation,IR)造成的γH2AX聚集点的清除来进行评估.对照组人骨肉瘤细胞U2OS暴露于IR 24 h后,γH2AX聚集点完全消失,说明细胞产生了有效的DSBs修复.而敲低WRAP53 β的细胞仍残留大量的γH2AX聚集点,提示DSBs修复缺陷.利用DR-GFP(HR)和EJ5-GFP(NHEJ)报告系统,并分别以siRAD51和siArtemis作为阳性对照,进一步探讨了WRAP53 β影响DNA双链断裂修复的机制[10].HR实验以携带DR-GFP的U2OS为研究对象,其表达的内源性的I-SceI会诱导单一的DNA双链断裂,只有HR完成后细胞可编码出完整的GFP从而发出绿色荧光,流式细胞仪可以精确检测GFP的表达水平指示HR的修复效率.实验结果显示WRAP53 β下调之后HR效率显著降低了74%.这与干扰HR核心组分RAD51导致HR下降92%相一致.而RNF8沉默导致同源重组率下降40%.NHEJ实验与HR实验同理,但是用的是EJ5-GFP报告系统,它有2个I-SceI位点和1个嘌呤霉素基因.一旦表达的内源性I-SceI酶诱导DSBs,嘌呤霉素基因也会被切除,修复这种DSBs主要通过NHEJ方式,即将1个启动子安置于GFP基因的临近处,并允许GFP基因的表达,通过流式细胞仪检测EJ5-GFP报告系统的GFP阳性细胞的比例确定NHEJ修复效率.基因沉默WRAP53 β和RNF8后,细胞的NHEJ效率分别减弱了41%和17%.与沉默NHEJ关键组分Artemis导致的修复效率降低40%相一致.很明显,相较于RNF8,WRAP53 β的敲低对HR和NHRJ的影响更大.相较于单独下调WRAP53 β,同时敲低WRAP53 β和RNF8并不会进一步减弱HR和NHEJ修复.这表明RNF8的作用与WRAP53 β在同一个通路,但WRAP53 β可能在DNA损伤修复中还有其他功能.

Henriksson等[10]进一步研究了IR作用下WRAP53 β缺失的细胞周期进程,显示虽然细胞G2/M检查点正常激活,但存在持续延长的G2/M阻滞期,提示细胞周期延迟,以便有更多的时间进行DNA损伤后的修复.因此,WRAP53 β在DSBs的HR和NHEJ修复通路中起着重要的作用,敲低WRAP53 β,细胞招募损伤修复因子到DNA双链断裂处的能力被减弱,HR及NHEJ通路也出现缺陷.

2.5 WRAP53 β保护细胞免受自发性DNA损伤

在非激光辐射处理的U2OS细胞中,siRNA介导的WRAP53 β下调会加剧24 h内γH2AX聚集点的数目,提示了自发性DNA损伤的积累.延长WRAP53 β的沉默效应至48~72 h将增加自发损伤和细胞凋亡.而在H1299和HeLa细胞中,WRAP53 β下调引发的γH2AX的自发性激活并没有引起p53的激活,表明WRAP53 β在保护细胞免受自发性DNA损伤的作用不依赖于p53的调节.并且RNF8的沉默以相同的方式导致自发性DNA损伤.因此,WRAP53 β功能的丧失将阻碍DNA的损伤修复,并导致自发性DNA双链断裂的累积,这些作用被视为导致基因组不稳定性的主要因素.

3 WRAP53 β介导卡哈尔体、端粒、DNA损伤之间的交互作用

卡哈尔体的某些组分与DNA损伤应答有关,如CB的标志蛋白质Coilin可与DNA-PK的亚单位Ku70/Ku80相互作用进而抑制NHEJ,这可能是由于通过阻止Ku蛋白结合到DNA末端所致[21].CB中定位的SMN和Gemin2可使RAD51在DNA双链断裂处聚集,并促进HR修复[22].SMN具有Tudor结构域,其可以将53BP1靶向定位于DNA双链断裂位点.与DNA损伤应答有关的一些因子定位于卡哈尔体,例如E3连接酶PIAS4,它在DNA双链断裂处聚集,并于RNF8介导的在DNA损伤位点泛素化中发挥重要作用[23].

WRAP53 β将端粒与DNA损伤应答联系在一起.DNA修复蛋白同时存在于功能性和功能紊乱的端粒中.在功能性端粒中,这些细胞因子可以阻止端粒末端融合并维持内稳态.比如,DNA-PKcs可促进端粒加帽,从而减少了端粒的融合[24].并且,Ku70/Ku80与hTR的直接作用有助于端粒长度的维持[25].而功能障碍、无帽的端粒,会被DNA损伤应答识别为DNA双链断裂,修复因子将聚集于端粒功能紊乱位点处.在上述位点发生的HR及NHEJ将引发染色体的融合,加剧了基因组的不稳定性.这表明DNA修复位点出错,则会导致基因组不稳定.例如,RNF8通过泛素化作用将修复蛋白聚集到端粒处,进而促进了功能紊乱的端粒染色体融合.此外,53BP1增加了功能紊乱端粒的移动性,使染色体末端相互靠近,发生NHEJ.有研究显示,WRAP53 β可能通过同样的机制将RNF8/53BP1和端粒酶分别转运到DNA双链断裂和端粒处[26].

细胞DNA损伤系统对端粒酶复制稳定端粒有重要的调控作用.ATM和ATR都与端粒发生生理性结合,抑制ATM和ATR的功能都导致端粒长度的急剧缩短和染色体末端融合.在酵母细胞中,ATM和ATR的激酶活性是募集端粒酶到达端粒所必需的.在细胞DNA损伤反应中也涉及对端粒酶的直接调控.一个显著的例子是在细胞DNA损伤反应中hTERT发生明显的核仁聚集现象[27],这说明了调控端粒酶是细胞DNA损伤分子反应中的一个普遍事件.相反,由端粒DNA缩短造成的端粒功能丧失也能造成ATM信号途径活化.高表达或抑制细胞端粒酶活性,也会对细胞DNA损伤的反应性产生显著影响.如沉默WRAP53 β,可抑制p53诱导的DNA损伤[28].

4 ALT细胞涉及的DNA损伤

端粒酶缺乏的端粒延长替代机制(alterative lengthening of telomere,ALT),细胞的特征是由HR维持非常长且不均匀的端粒.类似于端粒酶依赖的端粒延伸方式中卡哈尔体的角色,一个特定的端粒相关PML小体被认为能促进ALT细胞重组.PML小体也包含许多涉及DNA损伤的反应蛋白[29], 如NBS1对其装配就是必不可少的.缺少这种蛋白质将导致ALT相关的PML体数量减少和ALT细胞端粒缩短,但对端粒酶阳性细胞无此作用[30].因此,不管端粒酶依赖或非依赖的细胞,核小体、端粒延伸和DNA损伤反应蛋白之间均存在着微妙关系.

总之,WRAP53 β既促进了RNA与蛋白质之间的相互作用,也提高了胞内的物质转运.WRAP53 β可促进DNA损伤修复,减少自发性DNA损伤.然而,除了WRAP53 β之外,卡哈尔体的其他组分是否也参与了DNA损伤修复仍需进一步研究.另外,WRAP53 β涉及DNA损伤修复的生理功能以及其在不同疾病发生发展中的作用仍需通过转基因动物模型进一步探究.

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中国科学院生物物理研究所和中国生物物理学会共同主办
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文章信息

姚羽菲, 崔博淼, 肖丽英, 李燕
YAO Yu-Fei, CUI Bo-Miao, XIAO Li-Ying, LI Yan
WRAP53 β调控DNA损伤修复进展
Progress of WRAP53 β Regulating DNA Damage Repair
生物化学与生物物理进展, 2018, 45(6): 613-620
Progress in Biochemistry and Biophysics, 2018, 45(6): 613-620
http://dx.doi.org/10.16476/j.pibb.2017.0415

文章历史

收稿日期: 2018-02-02
接受日期: 2018-04-09

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