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环状RNA的生物学功能及其在胃肠肿瘤发生中的作用
赵乾富 , 陈仕俊 , 肖丙秀 , 郭俊明     
宁波大学医学院生物化学与分子生物学研究所,浙江省病理生理学技术研究重点实验室,宁波 315211
摘要: 环状RNA(circular RNA,circRNA)是广泛存在于真核生物转录组的内源性非编码RNA.与线性RNA不同,circRNA不易被酶解,具有更加稳定的结构.circRNA具有微小RNA(microRNA,miRNA)海绵、RNA结合蛋白海绵、调节转录以及翻译蛋白质等多种生物学功能,能够在转录水平或转录后水平调节基因的表达.近期的研究发现,circRNA在调控肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭过程中扮演着重要的角色.胃肠肿瘤是我国常见且死亡率高的恶性肿瘤,研究者在胃肠肿瘤中发现大量异常表达的circRNA (如:hsa_circ_0014717、hsa_circ_0001017、hsa_circ_0061276、hsa_circ_0125965和hsa_circ_KLDHC10等).本文首先阐述circRNA的形成机制和生物学功能;然后结合国内外胃肠肿瘤相关circRNA的最新研究进展和本课题组相关研究成果,对circRNA影响胃肠肿瘤发生的机制作一综述,并希望能以此为胃肠肿瘤的诊断和治疗提供新的理论依据.
关键词: 环状RNA     微小RNA     RNA-RNA相互作用     胃肠肿瘤     肿瘤诊断    
The Biological Functions of Circular RNAs and Their Roles in The Occurrence of Gastrointestinal Tumors
ZHAO Qian-Fu , CHEN Shi-Jun , XIAO Bing-Xiu , GUO Jun-Ming     
Department of Biochemistry and Molecular Biology, Zhejiang Key Laboratory of Pathophysiology, Medical School of Ningbo University, Ningbo 315211, China
*This work was supported by grants from The Applied Research Project on Nonprofit Technology of Zhejiang Province (2016C33177), the Scientific Innovation Team Project of Ningbo (2017C110019), The National Natural Science Foundation of China (81772279), and the K. C. Wong Magna Fund in Ningbo University
** Corresponding author: GUO Jun-Ming. Tel: 0574-87600758, E-mail: guojunming@nbu.edu.cn
Received: December 3, 2017 Accepted: March 1, 2018
Abstract: Circular RNAs (circRNAs) are endogenous non-coding RNAs that widely exist in eukaryotic transcriptomes. Unlike linear RNAs, circRNAs are not easily degraded for having a more stable structure. By acting as microRNA (miRNA) sponges, RNA-binding protein sponges, regulating transcription, or translating to proteins, circRNAs regulate gene expression at transcriptional or post-transcriptional levels. Recent studies have found that circRNAs play important roles in regulating cell proliferation, migration and invasion of tumor cells. Gastrointestinal tumors are common malignant tumors with high mortality in China. Researchers found a large number of abnormally expressed circRNAs (such as hsa_circ_0014717, hsa_circ_0001017, hsa_circ_0061276, hsa_circ_0125965, hsa_circ_0000181, hsa_circ_002059, hsa_circ_0000190, hsa_circ_0000096, hsa_circ_0014717, and hsa_circ_KLDHC10) in gastrointestinal tumors. This paper firstly describes the formation mechanisms and biological functions of circRNAs. Then, combining with the latest research progresses of gastrointestinal tumor-associated circRNAs and our group's related research results, we review the mechanisms of circRNAs affecting gastrointestinal tumorigenesis and hope to provide a new theory for the diagnosis and treatment of gastrointestinal tumors.
Key words: circular RNAs     microRNAs     RNA-RNA interaction     gastrointestinal tumors     tumor diagnosis    

过去几十年,研究者在真核细胞中发现越来越多的具有功能的非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)[1].随着高通量RNA测序和单细胞RNA测序技术的发展,ncRNA家族在不断扩大.环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类通过套索驱动环化或内含子配对驱动环化形成的环形RNA分子.与线性RNA不同,circRNA由于具有稳固的环形结构而不易被核酸酶降解.虽然第一个circRNA早在1976年就已在植物病毒中被发现[2],但它们一直被认为是转录的副产品,误以为没有重要的生物学功能.然而,近年研究表明,circRNA可通过充当微小RNA(microRNA,miRNA)海绵等多种方式来调节基因的表达,在维持正常细胞功能和疾病(包括肿瘤)的发生发展中起着重要作用.

胃肠肿瘤是中国常见的恶性肿瘤,占所有肿瘤的近30%(男)或近20%(女)[3].胃癌(gastric cancer,GC)是中国第2大常见癌症,居癌症死亡原因中第2位,其5年生存率低于30%.结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是中国第5大常见癌症,排在中国癌症死亡原因中的第5位,其5年生存率不到50%[4-5].早期胃肠癌患者的临床症状不典型、难于筛查.因此,揭示胃肠肿瘤发生的关键分子机制,发现相关的新型分子标志物对于早期诊断、实施精准治疗和判断预后均有重要意义.

本文综述了circRNA的形成机制和生物学功能,并结合国内外及本课题组胃肠肿瘤相关circRNA的最新研究进展,对circRNA在胃肠肿瘤发生中的作用及诊治价值作一综述.

1 circRNA的形成机制

真核生物的结构基因基本上是断裂基因(split gene).转录生成的前体mRNA(precursor messenger RNA,pre-mRNA)一般需通过剪接反应将内含子序列切除并将外显子序列连接起来,从而生成成熟mRNA.如果在剪接反应中上游5′剪切位点与下游3′剪切位点连接在一起,便可形成一个环形的转录产物,即circRNA[6-7].在很长一段时间里,circRNA被认为是错误剪接的副产物,是转录噪音.

大多数circRNA来源于pre-mRNA,是通过反向剪接反应形成[8].研究发现,pre-mRNA反向剪接形成不同的circRNA需要通过不同的形成机制,其形成机制可以归结为4类(图 1).

Fig. 1 Schematic biogenesis of circRNAs 图 1 circRNAs的生成示意图 (a)套索驱动的环化机制:pre-mRNA在转录过程中发生了部分折叠,使得上游内含子的5′剪接位点(5′ splicing site,5′ ss)靠近并攻击下游内含子的3′剪接位点(3′ splicing site,3′ ss),继而反向剪接被折叠的区域形成circRNA,余下的外显子形成线性mRNA.(b)内含子配对驱动的环化机制:位于侧翼的内含子反向互补序列(如Alu序列)介导了反向剪接形成了circRNA.(c) RNA结合蛋白(RNA binding protein,RBP)通过与侧翼的内含子结合,拉近供体位点和受体位点的距离,从而促进外显子的环化.(d) ciRNA的形成:靠近5′剪切位点的一段长度为7nt的富含GU碱基序列和靠近分支位点的一段长度为11nt的富含C碱基序列促进ciRNA的形成.

a.套索驱动的环化机制(图 1a),也称作为外显子跳跃机制(exon skipping).pre-mRNA在转录过程中发生了部分折叠,使得上游内含子的5′剪接位点(供体位点)靠近并攻击下游内含子的3′剪切位点(受体位点),继而通过反向剪接被折叠的区域形成circRNA,而余下的外显子形成线性mRNA[9-10].这是大多数circRNA形成的机制.例如:Kelly等[9]发现,经肿瘤坏死因子α或肿瘤生长因子β刺激的人脐静脉内皮细胞中含有大量由套索驱动环化形成的circRNA.

b.内含子配对驱动的环化机制(图 1b),也可称直接反向剪接机制.位于侧翼的内含子反向互补序列介导了反向剪接形成circRNA.侧翼互补序列(尤其是Alu序列)在外显子环化过程中起着重要的作用,并且完美配对的互补序列可以促进circRNA的表达[11-12].在此过程中,根据是否保留部分内含子序列,可以将形成的circRNA分为2种类型,分别为外显子来源circRNA(exonic circular RNA,ecircRNA)或者内含子和外显子序列共存的circRNA(exon-intron circular RNA,EIciRNA)[13].Hsa_circ_POLR2A是代表性的内含子配对驱动的circRNA[12].

c.RNA结合蛋白(RNA binding protein,RBP)驱动的环化机制(图 1c).RBP通过与侧翼的内含子结合,拉近供体位点和受体位点的距离,从而促进外显子的环化.musleblind蛋白和quaking蛋白是已知的2种RNA结合蛋白,分别促进circMbl和circQKI这2种circRNA的形成[14-15].因此,RBP在一些circRNA的形成过程中发挥重要作用.

d.内含子形成的circRNA(circular intronic RNA,ciRNA).ciRNA的形成需要通过几段保守的序列进行驱动,包括靠近5′剪切位点的一段长度为7个核苷酸(nucleotide,nt)的富含GU碱基的序列和靠近分支位点的一段长度为11 nt的富含C碱基的序列(图 1d).这几段序列可以促使内含子形成套索结构避免被降解,从而形成结构稳定的ciRNA[16-17].ci-ankrd52是目前研究较多的一种代表性ciRNA.

circRNA形成机制的揭示促进了人类转录组研究的深入.然而,circRNA形成机制的研究仍处于起步阶段,circRNA生成的许多具体细节仍需要进一步解析.

2 circRNA的生物学功能

基于高通量测序技术和实验手段的发展,大量具有生物学功能的circRNA被发现.circRNA缺乏开放阅读框(open reading frame,ORF)无法翻译蛋白质,曾被认为是ncRNA.但最近的研究发现,一些circRNA具有AUG位点和内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site,IRES)[11].IRES具有招募核糖体进行翻译的功能.与此同时,有研究者发现,一些circRNA在特定条件下能够在特定组织中被翻译[18-19].这些发现不仅说明有些circRNA具有潜在的翻译功能,而且提示circRNA仍有大量重要生物学功能值得探究.

2.1 circRNA充当miRNA海绵

miRNA是一类长约22 nt的短链ncRNA分子,能够与目标mRNA的3′非翻译区(untranslated region,UTR)结合,继而抑制目标mRNA翻译或者诱导目标mRNA降解,起到在转录后水平调节基因表达的作用[20].miRNA可以调节与它结合的RNA的水平,这一调节过程也可称为miRNA的分子海绵作用[21-22].大量的研究说明,circRNA具有miRNA海绵作用(图 2a).Hansen等[23]发现的ciRS-7 (circular RNA sponge for miR-7)是第一个被报道的具有miRNA海绵作用的circRNA.由于ciRS-7包含约70个miR-7结合位点,所以它能够同时结合大量的miR-7并强烈地抑制miR-7的活性.此后,大量的研究发现circRNA-miRNA这一调节轴与疾病的发生发展有着密不可分的关系.

Fig. 2 Functions of circRNAs 图 2 circRNA的生物学功能 (a)充当microRNA(miRNA)海绵:circRNA结合miRNA,然后抑制其与阿格蛋白2(argonaute 2,AGO2)形成的复合体靶向调节其他RNA.(b)调节转录:EIciRNA通过RNA-RNA相互作用形成EIciRNA-U1 snRNA复合体,然后与RNA聚合酶Ⅱ(Pol Ⅱ)一起结合到亲本基因的启动子(promoter)区,正调节自身表达.(c)充当RNA结合蛋白(RNA binding protein,RBP)海绵:circRNA具有RBP结合位点可与RBP结合,从而影响RBP结合其他RNA.(d)翻译蛋白质:1.具有内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site,IRES)元件和起始密码子(AUG)的circRNA在特定条件下能够作为翻译的模板.2.m6A修饰驱动circRNA翻译过程:YTH N6甲基腺苷酸RNA结合蛋白3(YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 3,YTHDF3)识别m6A修饰的circRNA,继而与起始因子eIF4G2和eIF3A结合推动circRNA翻译过程的起始.

miRNA参与正常生理活动,并在疾病发生发展过程中起着重要作用,而circRNA作为miRNA分子海绵,能够调节体内miRNA的活性,无疑是调控疾病发生的重要参与者.相比于其他竞争内源性RNA,因为circRNA结构稳定,所以其miRNA海绵作用较为持久.因此,深入研究circRNA的miRNA海绵作用或许能有助于更好地了解人类疾病的发病机制.

2.2 circRNA调节转录

调节基因表达是ncRNA最突出的生物学作用之一.circRNA作为ncRNA家族的成员之一,也被发现具有类似的调节基因表达的生物学功能(图 2b).Li等[13]在胞核中发现2种EIciRNA (circEIF3J和circPAIP2)含有U1小核RNA(small nuclear RNA,snRNA)结合位点,通过RNA-RNA相互作用形成EIciRNA-U1 snRNA复合体,继而促进亲本基因的表达.核仁蛋白PES1 (pescadillo homolog 1)是60S前核糖体亚基必不可少的装配因子,Holdt等[24]发现,circANRIL通过结合PES1来破坏核酸外切酶介导的前体rRNA加工和核糖体合成过程.此外,ciRNA也具有调节亲本基因转录的能力.ci-ankrd52能够与RNA聚合酶Ⅱ的转录位点结合并促进其催化的转录过程[16].这些发现表明,一些含有内含子的circRNA(如:ciRNA和eiciRNA)可能通常在胞核内发挥调节亲本基因转录的作用,而另一些外显子来源的circRNA可能通常在胞浆中发挥miRNA海绵作用.这些差异将为研究不同类型circRNA的生物学功能提供参考.

2.3 circRNA充当RBP海绵

RBP参与多种生命活动,如RNA可变剪接和细胞增殖等.研究表明,一些circRNA具有RBP结合位点,可充当RBP海绵(图 2c).Du等[25]发现,circ-FOXO3与细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶2(cyclin dependent kinase 2,CDK2)以及细胞周期蛋白依靠性激酶抑制剂p21蛋白结合可抑制细胞周期进程.Abdelmohsen等[26]发现,circ-PABPN1能够竞争性抑制HuR这种RBP与核内poly(A)结合蛋白1[poly(A) binding protein nuclear 1,PABPN1] mRNA的结合,从而降低PABPN1 mRNA的翻译水平.RNA的可变剪切在癌症发生中扮演重要角色,而细胞无限增殖是癌细胞的主要特征之一.通过研究circRNA的RBP海绵作用不仅能好地了解circRNA的生物学功能,还为研究circRNA在肿瘤发生中的作用提供新线索.

2.4 circRNA翻译蛋白质

目前有研究证明,一些ncRNA能够在体内产生功能性肽[27-29].大多数的circRNA来源于具有编码蛋白质功能的基因,且其结构中可包含外显子序列,这不禁让人思考circRNA是否具有编码蛋白质的功能.

Kos等[30]在丁型肝炎病毒(hepatitis D virus,HDV)中发现了一段具有编码蛋白质功能的单链circRNA分子,这是第一个被发现具有编码蛋白功能的circRNA.随后的研究发现,具有IRES元件的circRNA可以启动蛋白质翻译作用[31-32].IRES元件是一种能够招募核糖体并实现核糖体组装和阅读框翻译的RNA调控元件.人工构建携带IRES元件的circRNA能够正确地翻译多肽.如:Wang等[31]构建的含有IRES元件的由反向剪接形成的circRNA可以在细胞内表达完整的绿色荧光蛋白;Chen等[32]构建的circRNA也能够在试管内翻译蛋白质.大多数线性mRNA的3'端都有poly(A)尾巴,它能促进线性mRNA的翻译;而与线性mRNA不同,IRES元件介导的circRNA翻译过程会因poly(A)受到抑制[31].这间接证明了IRES元件介导的circRNA翻译过程并非是依赖3′端加尾方式进行.

还有一些研究表明,真核细胞内的内源性circRNA能够编码蛋白质.Pamudurti等[19]在果蝇大脑组织中发现了能够翻译蛋白质的circRNA,而这些具备翻译功能的circRNA相对于其他的circRNA分子更长,可以满足蛋白质翻译调控序列的空间需求.Legnini等[18]在鼠和人的肌母细胞中发现了具有蛋白质编码潜力的circ-ZNF609.这一circRNA是由锌指蛋白609(zinc finger protein 609,ZNF609)基因的第2外显子独自环化形成的一种ecircRNA,其序列中含有长度约为753 nt的ORF,以剪接依赖方式翻译蛋白质[18].新近的研究发现,有些circRNA编码的蛋白质能够抑制肿瘤发生.例如:Yang等[33]最近证实,由circ-FBXW7翻译的蛋白质FBXW7-185aa可以协同其母基因编码的FBXW7(F-box and WD repeat domain containing 7)调控癌蛋白c-Myc的稳定性,从而抑制恶性胶质瘤的发生.

除上述circRNA翻译蛋白质的机制外,Yang等[34]发现,m6A修饰是circRNA翻译蛋白质的另一种机制.m6A修饰是RNA甲基化中较为常见的一种修饰方式,具有调控基因表达的重要作用.circRNA中普遍存在着丰富的m6A修饰,且单一的m6A修饰就足以驱动翻译的开始.YTH N6甲基腺苷酸RNA结合蛋白3(YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 3,YTHDF3)可识别m6A修饰的circRNA,继而与起始因子eIF4G2和eIF3A结合推动circRNA翻译过程的起始.另外,持续的热休克刺激会促进circRNA的翻译活动.Zhou等[35]还发现,circRNA的m6A修饰呈现细胞特异性.

以上研究(图 2d)极大地挑战了circRNA的ncRNA身份,但同时促使我们进一步发现具有编码蛋白质潜能的circRNA.此外,从上述发现中可以推测,由circRNA翻译出的蛋白质或多肽可能在细胞内具有生物功能.

3 胃肠肿瘤相关circRNA 3.1 胃肠肿瘤中差异表达的circRNA

研究者在胃肠肿瘤中发现大量差异表达的circRNA(表 1).一些circRNA的表达水平明显下降,而另一些则与之相反.本课题组在胃癌组织中分别发现了107种上调和201种下调的circRNA[50];我们还在胃癌患者血浆中分别发现了172种上调和171种下调的circRNA[36].我们进一步发现,hsa_circ_0014717在胃癌患者组织中显著下调[50],而hsa_circ_0001017和hsa_circ_0061276在胃癌患者血浆中显著下降[36].在结直肠癌中,其他研究者发现hsa_circ_0000069和hsa_circ_001988等存在着差异表达[57-58].这些差异表达circRNA的发现为揭示胃肠肿瘤发生的机制提供了新线索,也为胃肠肿瘤的诊治提供了新方向.

Table 1 Dysregulated circRNAs in gastric cancer and colorectal cancer 表 1 胃癌和结直肠癌相关中circRNAs的特异表达
3.2 circRNA调控胃肠肿瘤细胞增殖

ciRS-7是小脑变性相关蛋白1转录物的反义转录产物,它包含超过70个保守的miR-7结合位点.Memczak等[66]敲除人胚肾HEK293细胞中的ciRS-7后,发现miR-7靶向基因的表达被下调.这说明ciRS-7能够结合miR-7并抑制其活性.多项研究表明,miR-7在肿瘤中低表达并具有抑癌作用[67, 69].可见,ciRS-7/miR-7调节轴或许与肿瘤的发生发展相关.

ciRS-7/miR-7调节轴与胃肠肿瘤细胞增殖也有着密不可分的关系.Pan等[70]在研究胃癌发病机制的过程中发现,过量表达ciRS-7能够干扰miR-7介导的抑癌作用并加强PTEN/PI3K/AKT通路,从而促进胃癌细胞的增殖.有趣的是,Weng等[71]在结直肠癌中也发现了过表达ciRS-7导致下调miR-7,并通过增强EGFR/RAF1/MAPK通路来促进结直肠癌细胞的增殖.这些研究的共同结论是,过高表达ciRS-7将导致胃肠肿瘤的不良预后.

最近本课题组研究了circRNA导致胃癌发生的分子机制,发现hsa_circ_0000096通过抑制cyclin D1和CDK6的表达抑制胃癌细胞增殖,而它影响胃癌转移的机制是调控基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)和MMP-9的表达[48].

3.3 circRNA调控胃肠肿瘤转移

circLARP4来源于La核糖核蛋白结构域家族成员4(La ribonucleoprotein domain family member 4,LARP4)基因位点内的第9、10外显子区域,在胃癌组织中表达明显下降[45].侵袭实验显示,过表达circLARP4减弱了胃癌细胞的侵袭能力,而下调circLARP4的表达则呈现完全相反的结果[45].这意味着circLARP4能够抑制胃癌细胞的侵袭.进一步的研究证实,circLARP4通过抑制miR-424活性并解除其对大肿瘤抑制基因激酶1(large tumor suppressor kinase 1,LATS1)的抑制,从而抑制胃癌细胞的侵袭能力[45].

在肠癌研究方面,Zhang等[60]发现,hsa_circ_0020397在结直肠癌细胞株中表达显著上升;细胞功能实验表明,高表达hsa_circ_0020397促进结直肠癌细胞侵袭;而分子机制研究发现,hsa_circ_0020397通过调节miR-138的活性及其靶基因——端粒酶逆转录酶基因(telomerase reverse transcriptase,TERT)和程序性细胞死亡1配体1基因(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的表达水平来促进结肠癌细胞转移.另一研究发现,miR-138能与高迁移率族AT钩蛋白1 (high mobility group AT-hook, HMGA1) mRNA的3′UTR区域结合并抑制其表达;而HMGA1在结直肠癌中高表达,具有促进癌细胞增殖和转移的作用[72].可见,hsa_circ_0020397/miR-138这一调控轴在结直肠癌转移过程中起着较为重要的作用.

3.4 circRNA调控胃肠肿瘤代谢

与正常组织细胞相比较,肿瘤组织细胞即便在有氧的情况下也倾向于通过糖酵解途径维持生存,这种现象称为Warburg效应[73-74].除了Warburg效应,肿瘤组织中还存在脂肪酸代谢和氨基酸代谢的异常,而这一系列的代谢异常是由肿瘤细胞代谢重编程导致的.最近研究发现,circRNA与肿瘤代谢重编程之间具有密切联系.Yang等[75]发现,miR-214通过抑制腺苷A2A受体(adenosine A2A receptor,A2AR)和PR结构域蛋白16(PR domain-containing 16,PRDM16)表达从而加强胃癌细胞的Warburg效应.如上文所述,circRNA具有miRNA海绵作用,能够结合并调节miRNA的活性,所以circRNA可能借助miRNA来调节胃肠肿瘤代谢.

Pan等[70]发现ciRS-7能够干扰miR-7对于PTEN/PI3K/AKT通路的抑制作用,从而促进胃癌细胞的增殖.先前的研究表明,PTEN/PI3K/AKT通路能够刺激有氧糖酵解[76],因而ciRS-7可能通过此途径来调节胃癌细胞的代谢.可见,circRNA/ miRNA调控轴可能在调控胃肠肿瘤代谢方面也起着重要的作用.

3.5 circRNA调控胃肠肿瘤微环境

肿瘤微环境由肿瘤细胞外的细胞和分子组成,能够影响肿瘤细胞的行为和状态.肿瘤微环境受多种因素调控,而肿瘤细胞来源的外泌体(exosome)是其中重要的调控因素之一.外泌体中包含许多生物活性物质,如mRNA、miRNA和蛋白质等.最近研究发现,结肠癌细胞来源的外泌体中含有大量的circRNA,外泌体中circRNA的种类还会随着细胞中miRNA的变化而变化[62-63].

如前所述,circRNA具有miRNA海绵作用,而外泌体中的miRNA在调控肿瘤微环境中起着重要的作用.例如:外泌体中的miR-210可通过促进上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)来介导结肠癌转移[81].因而,外泌体中的circRNA可通过miRNA来间接调节肿瘤微环境.

除了外泌体来源的circRNA可调控胃肠肿瘤微环境外,肿瘤细胞自身的circRNA与胃肠肿瘤微环境也有密切联系.肿瘤细胞EMT的发生与微环境中E-钙黏蛋白减少和波形蛋白增多有关.Li等[47]发现,过表达circ-104916能够下调胃癌微环境中的波形蛋白的含量,并上调E-钙黏蛋白的含量,最终抑制胃癌细胞的EMT过程.因此,利用circRNA调节胃肠肿瘤微环境将具有潜在应用价值.

3.6 circRNA调控胃肠肿瘤干细胞

肿瘤干细胞具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能,被认为是肿瘤发生、发展、转移和复发的主要根源.大量的实验研究表明,miRNA与肿瘤干细胞有密切关系.例如:Wu等[78]发现miR-19b/ 20a/92a具有调节胃癌干细胞自我更新和增殖的作用;Bu等[79]发现miR-34a能抑制结肠癌干细胞自我更新并能阻止裸鼠移植瘤形成.目前,circRNA在肿瘤干细胞中作用的研究仍处于起步阶段,尚未见有关circRNA调控胃肠肿瘤干细胞的报道.尽管如此,circRNA应该可以直接或通过miRNA间接调控胃肠肿瘤干细胞.

4 circRNA在胃肠肿瘤诊疗中的价值 4.1 circRNA与液体活检

液体活检是一种非侵入性的体外诊断方法,能够检测体液(包括血液、尿液、唾液和脑脊液)中来自肿瘤原发病灶或转移灶释放的循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)、血浆游离肿瘤DNA(cell-free circulating tumor DNA,ctDNA)、血浆游离肿瘤RNA(cell-free circulating tumor RNA,ctRNA)、外泌体或者其他物质,辅助肿瘤诊断.最近研究发现,circRNA能够在体液中被检测.Memczak等[80]在人外周血中发现数以千计的circRNA,并认为血液中的circRNA可被用作分子标记物.Dou等[62]报道,circRNA能够分泌到外泌体中.Li等[63]发现外泌体中的circRNA含量丰富、结构稳定并且能够被检测出.这些发现意味着circRNA有望被应用于液体活检.

数字聚合酶链反应(digital polymerase chain reaction,dPCR)技术是第三代PCR技术,能够对初始样本中的核酸分子进行绝对定量,常常被用于检测基因突变、缺失或拷贝数变异等.微滴数字聚合酶链反应(droplet digital polymerase chain reaction,ddPCR)包括PCR扩增和荧光信号分析2步骤.在PCR扩增过程中,反应体系为单个独立的纳升级的微滴,在每个微滴中分别对目标分子进行PCR扩增;在扩增结束后,对每个微滴进行荧光信号采集,根据阈值确定微滴中是否包含目标分子,并将高于阈值的记为阳性微滴;最后通过统计阳性微滴数计算检测的靶分子的拷贝数.ddPCR真正实现了绝对定量检测核酸,不仅节约样本和反应试剂,还显著地提高了灵敏度.本课题组采用该技术对胃癌相关circRNA表达水平进行了检测,结果发现它能对血浆样本中微量circRNA进行精确定量[36].hsa_circ_0001017和hsa_circ_0061276联合诊断的受试者工作特征曲线(receiver operating curve,ROC)下面积达0.966,特异度和灵敏度分别为95.7%和95.5% [36].这说明ddPCR具有较高的灵敏度和精确度.

本课题组还证实hsa_circ_0000181、hsa_circ_002059和hsa_circ_0000190在胃癌患者血浆中异常变化[39, 41-42];其他研究者发现,hsa_circ_0000745和hsa_circ_00001649在胃癌患者血浆中差异表达[38, 40].这些研究说明,circRNA有望成为一种非侵袭性的胃癌诊断标志物.

Li等[63]检测了结直肠患者和健康人血浆中外泌体来源circRNA(exo-circRNA)的表达谱,发现hsa_circ_KLDHC10在癌症患者血浆中的含量明显高于对照组,能有效区别癌症患者与健康人.Dou等[62]在结直肠癌细胞株分泌的外泌体中检测到hsa_circ_0125965水平显著降低.这些研究结果说明,exo-circRNA是一种潜在的分子标志物.

目前临床上使用的大多数肿瘤标志物的灵敏度和特异度均不够理想.circRNA具有结构稳定、广泛分布和组织特异等特点,这使circRNA可望成为一种理想的临床诊断、预后评估的新型肿瘤标志物.然而,目前尚未发现单一的circRNA具备足够高的灵敏度和特异度,发现一组胃肠肿瘤相关的circRNA并进行联合检测或许是未来胃肠肿瘤分子诊断的方向.

4.2 circRNA与胃肠肿瘤治疗

circRNA在肿瘤增殖、迁移和侵袭等过程中发挥促进或抑制作用,将有希望为胃肠肿瘤的治疗提供新靶点.ciRS-7在胃肠癌中表达量明显升高并能通过抑制miR-7的活性促进癌细胞的增殖,其表达水平与癌细胞增殖有密切的关系[81-82].因此,过表达ciRS-7能够促进癌细胞的增殖,反之则相反.此外,体内实验结果显示,ciRS-7可能是潜在的治疗靶点.Pan等[70]通过人胃癌裸鼠转移实验证明,下调ciRS-7可使胃癌生长速率减慢.Weng等[71]将下调ciRS-7的人结肠癌细胞注射至裸鼠体内观察到了相似的现象.这些结果说明,ciRS-7是潜在的致癌性circRNA,敲除胃肠癌患者体内ciRS-7或许是一种潜在的治疗方法.虽然目前只见circRNA用于胃肠肿瘤治疗的体内、体外实验研究,但鉴于circRNA在胃肠肿瘤发生中的重要性,期待不久将见到它们应用于临床治疗的研究成果.

5 展望

随着高通量测序技术的发展,肿瘤相关circRNA被人们所重视.目前,研究者已发现circRNA具有分布广泛、组织特异和功能多样等特点.circRNA表达与胃肠肿瘤的大小、远处转移、浸润、TNM分期等有着密切联系.circRNA有望应用于肿瘤的临床诊断与预后评估.然而,我们也应该认识到,circRNA在肿瘤发生发展过程中的分子机制并没有得到完全阐释.circRNA/miRNA轴具有重要的基因表达调控作用,有些circRNA具有蛋白质编码功能等新近发现,为我们揭示RNA在调控生命活动中的作用,以及对于肿瘤靶向治疗均提供了新思路.因此,circRNA这一ncRNA家族的新星,值得我们重视.

参考文献
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中国科学院生物物理研究所和中国生物物理学会共同主办
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文章信息

赵乾富, 陈仕俊, 肖丙秀, 郭俊明
ZHAO Qian-Fu, CHEN Shi-Jun, XIAO Bing-Xiu, GUO Jun-Ming
环状RNA的生物学功能及其在胃肠肿瘤发生中的作用
The Biological Functions of Circular RNAs and Their Roles in The Occurrence of Gastrointestinal Tumors
生物化学与生物物理进展, 2018, 45(6): 601-612
Progress in Biochemistry and Biophysics, 2018, 45(6): 601-612
http://dx.doi.org/10.16476/j.pibb.2017.0443

文章历史

收稿日期: 2017-12-03
接受日期: 2018-03-01

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