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人类早衰症的发病机制及干预方法
王泽华1** , 李洪宇2** , 曲静1,3 , 张维绮2,3 , 刘光慧2,3     
1. 中国科学院动物研究所,干细胞与生殖生物学国家重点实验室,北京 100101;
2. 中国科学院生物物理研究所,生物大分子国家重点实验室,北京 100101;
3. 中国科学院干细胞与再生创新研究院,北京 100101
摘要: 衰老是一种在细胞和组织水平逐渐发生功能衰退的过程.早衰症是一类罕见的人类遗传性疾病, 以加速衰老为特征.对早衰症的研究有助于理解人类衰老的生理过程, 对衰老相关疾病的防治具有借鉴意义.成人早衰症和儿童早衰症是两种著名的人类早衰症, 本文将综述这两种早衰症的发病机制及干预方法.
关键词: 人类     早衰     成人早衰症     儿童早衰症     机制     干预    
Premature Aging Disorders: Mechanisms and Potential Therapeutic Interventions
WANG Ze-Hua1** , LI Hong-Yu2** , QU Jing1,3 , ZHANG Wei-Qi2,3 , LIU Guang-Hui2,3     
1. State Key Laboratory of Stem Cell and Reproductive Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China;
2. National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China;
3. Institute of Stem cell and Regeneration, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China
*This work was supported by grants from The Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (XDA16010100), The National Basic Research Program of China (2015CB964800, 2017YFA0103304, 2017YFA0102802, 2014CB910503, 2014CB964600, 2018YFA0107203), and the National Natural Science Foundation of China (91749202, 31471394, 31671429, 91749123, 81625009, 81330008, 81371342, 81471414, 81422017, 81601233, 81671377, 31601109, 31601158, 81771515, 81701388, 31571533, 31621004, 81822018)
**These authors contributed equally to this work
*** Corresponding author: Tel: 86-10-64889970, QU Jing. E-mail: qujing@ioz.ac.cn
ZHANG Wei-Qi. E-mail: weiqizhang@aliyun.com
LIU Guang-Hui. E-mail: ghliu@ibp.ac.cn
Received: July 17, 2018 Accepted: August 3, 2018
Abstract: Aging is a process of gradual functional deterioration at the cellular and organismal level. Progeroid syndromes represent a group of rare genetic disorders with features of premature aging. Werner syndrome (WS) and Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) are two of the best characterized human progeroid syndromes. The study of premature aging is helpful to understand the physiological processes of human aging and is useful for the prevention and treatment of aging-related diseases. This review focuses on the mechanisms and potential therapeutic interventions of these two progeroid diseases.
Key words: human     premature aging     progeroid syndrome     WS     HGPS     mechanism    

衰老是一种在细胞和组织水平逐渐发生功能衰退的过程.衰老是许多常见疾病如心血管疾病、神经退行性疾病、癌症等的主要危险因素, 但人们对衰老过程如何促进这些疾病发生发展的理解还处于初级阶段[1].

早衰症是一类罕见的人类遗传性疾病, 患者表现为加速衰老.一些早衰症是由于编码DNA修复蛋白的基因发生突变所致, 如成人早衰症(Werner syndrome, WS)、Bloom综合征(Bloom syndrome, BS)、Cockayne综合征(Cockayne syndrome, CS)等, 还有一些早衰症是由于编码A型核纤层蛋白或核纤层蛋白加工酶相关的基因发生突变所致, 如儿童早衰症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)和限制性皮肤病(restrictive dermopathy, RD)[2].

WS和HGPS是迄今为止研究得最为广泛的两种人类早衰症, 这两种疾病近年来一直是衰老领域研究的热点.因为患者的临床特征与生理性衰老相似, 可从中理解人类生理性衰老的过程[3], 这对与年龄相关疾病的防治及健康老龄化的研究具有借鉴意义.因此本文将重点介绍WS和HGPS这两种人类早衰症的发病机制, 及目前已经应用或者具有潜在应用价值的干预方法.

1 人类早衰症的发病机制 1.1 成人早衰症

成人早衰症(Werner syndrome, WS), 是一种罕见的常染色体隐性遗传病, 患者通常在进入青春期之前正常发育[4].据统计, 全球每100万~1 000万例新生儿中有一例患有该病;但在日本, 每10万例新生儿中就有一例患有该病.由于它与生理性衰老的相似性, WS在衰老领域得到了广泛的研究, 并被认为是研究人类生理性衰老的最佳疾病模型之一[5].WS的诊断标准于1994年首次提出并在最近得到更新[5], 患有WS的个体在出生后10年内的发育是正常的, 患者的第一个临床症状表现为缺乏青春期的突然生长过程;患者在20~30多岁开始出现皮肤皱缩、肌肉萎缩、头发灰白和脱落等衰老相关特征;患者40多岁出现双侧白内障、异常的葡萄糖和脂质代谢、性腺机能减退、皮肤溃疡和骨骼畸形, 除此以外还可观察到脂肪肝、骨质疏松症和跟腱钙化等.此外, WS患者还具有较高的癌症发病率, 易患软组织肉瘤和骨肉瘤等.WS患者最常见的死因是癌症和心肌梗塞, 平均死亡年龄为47岁[6].

经典的WS是由WRN基因发生纯合(或复合杂合)的功能缺失突变引起的[4].DNA解旋酶RecQ家族在DNA修复、复制和(或)重组途径中发挥作用, WRN蛋白是家族中的5个成员之一[5].在来自世界各地的经典WS患者中已经鉴定出70多种不同的致病突变[7-8].这些致病突变主要包括:终止密码子提前形成、插入/缺失突变或剪接突变, 上述突变导致WRN蛋白C端的核定位信号丢失和(或)产生无义突变mRNA(不能翻译出WRN蛋白);WRN蛋白的外切核酸酶结构域内的2个氨基酸取代突变p.Lys125Asn(第125位的赖氨酸变为天冬酰胺)和p.Lys135Glu(第135位的赖氨酸变为谷氨酸)使WRN蛋白不稳定, 这也属于WRN基因的功能缺失突变[9].因此, 临床确诊的WS患者中几乎所有突变的WRN基因都属于功能无效的基因.WRN蛋白参与从DNA复制、转录、修复、重组到端粒和着丝粒区异染色质的维持等一系列细胞过程, 提示WS的发病机制与基因组和表观基因组的不稳定性有关[10].分离自WS患者的成纤维细胞具有染色体断裂增加、体外培养过程中过早衰老及端粒加速缩短等衰老表型[11].

1.2 儿童早衰症

儿童早衰症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)是一种罕见的散发性常染色体显性遗传病[12].全球每400万~800万例新生儿中会有1例患有该病[13].患儿出生时正常, 但在出生后很快就表现出许多特殊的临床症状, 如严重的生长迟缓[14]、全身脱发、皮下脂肪及骨骼肌的丢失、皮肤皱缩、关节僵硬、骨密度降低和视力丧失等[15].随着年龄的增长, 患者会患有动脉粥样硬化、骨骼畸形和心血管疾病[16], 患者通常在平均年龄13岁时由于心血管疾病或中风而死亡[12, 15].

LMNA基因编码核纤层蛋白lamin A和lamin C, 其中lamin A的前体是prelamin A.prelamin A经过一系列加工, 变成它的最终形式lamin A[17].正常情况下, 在细胞质中产生prelamin A后, 法尼基转移酶将一个法尼基基团连接到prelamin A的C端.法尼基化的prelamin A经过核孔转运到细胞核内[18].法尼基基团的存在使prelamin A暂时附着于内层核膜内表面.一旦蛋白质附着, 它就被蛋白酶ZMSPTE24(FACE1)切割, 从而去除C端的法尼基基团及邻近的几个氨基酸.在被蛋白酶切割后, prelamin A变为成熟的lamin A[19].lamin A与lamin B、lamin C, 三者共同组成核纤层, 为细胞核提供结构支撑, 同时调节染色质的结构和基因的表达[20].

经典的HGPS是由于LMNA基因发生C1824T杂合突变引起的, 即LMNA基因第1824位的碱基发生了由胞嘧啶C变为胸腺嘧啶T的点突变(C1824T).该突变位点位于LMNA基因第11号外显子内, 这种突变激活了mRNA前体的一个剪接位点, 导致产生的prelamin A的mRNA缺失了150个碱基.这种异常的mRNA翻译产生lamin A蛋白的突变体, 称作progerin, 其近C端发生了50个氨基酸的缺失, 其中包含蛋白酶ZMSPTE24(FACE1)的切割位点.结果, progerin不能被蛋白酶ZMSPTE24(FACE1)切割, 从而永久保留C端的法尼基基团, 导致它与内层核膜稳定结合而发生蓄积[2], 进而导致各种细胞缺陷, 包括核结构的异常、异染色质的丢失、DNA修复和氧化还原稳态的失衡等[21].(图 1)

Fig. 1 The pathogenesis of WS and HGPS 图 1 WS与HGPS的发病机制 正常细胞、WS细胞、HGPS细胞及其核的模式图.衰老细胞的胞体变大、核变大、核结构异常.(a)正常成体细胞中,WRN基因表达WRN蛋白,修复受损的DNA,维持基因组的稳定性.WS病人的细胞中,由于WRN基因突变,导致WRN蛋白缺失或无功能,基因组不稳定性增加,表现为WS.(b)正常人的细胞中,lamin A蛋白由LMNA基因表达,与lamin B和lamin C一起形成核纤层.HGPS病人的细胞中,由于LMNA基因发生C1824T点突变,导致其lamin A蛋白的mRNA丢失一段150nt的核酸,进而产生异常的lamin A(progerin)蛋白,progerin锚定于内层核膜,导致HGPS的发生.
2 人类早衰症的干预方法 2.1 WS的干预方法

2.1.1 干细胞

干细胞的耗竭是机体衰老的原因之一[22].2013年, Singh等[23]向WS早衰小鼠长期移植年轻的野生型小鼠间充质前体细胞, 发现可以延缓WS小鼠的衰老表型, 并能延长其寿命、改善健康状况.Wang等[24]发现, 与野生型人间充质干细胞(human mesenchymal stem cell, hMSC)相比, 转录因子ATF6在复制性衰老的hMSC和WS早衰的hMSC中表达下调, 并证实ATF6与hMSC的衰老有关, 在敲除ATF6的hMSC中表达ATF6-CA(constitutively active version of ATF6), 能够部分恢复衰老细胞的增殖能力.Yang等[25]通过对WS的人胚胎干细胞模型的NRF2基因进行单碱基突变, 并将其分化得到hMSC(WS-hMSC), 获得了“遗传增强型干细胞”.WS-hMSC经遗传增强后, 自我更新能力增强, 抵抗应激能力提高, 延缓了WS-hMSC的细胞衰老和功能衰退, 并具有更高的体内植入效率和功能再生效果, 对WS和其他早衰症的治疗具有很好的应用前景.

2.1.2 维生素C

早在2003年, 人们就发现利用抗坏血酸磷酸酯镁盐(ascorbic acid phospholic ester magnesium salt, APM)作为抗氧化剂处理正常人成纤维细胞和WS患者成纤维细胞, 都可以延长细胞的复制寿命.APM通过抑制细胞内的氧化压力, 降低端粒的缩短速率来延长细胞的复制寿命[26].2010年, Massip等[27]发现维生素C可以逆转WRN基因突变小鼠寿命的缩短, 并且逆转了小鼠脂肪异常、基因组不稳定和炎症等衰老相关表型.维生素C可以使正常在WRN基因突变小鼠中表达水平升高的NF-κB、蛋白激酶Cδ和Hif-1α的表达水平下降, 并可以使肥胖小鼠中一些与脂肪去分化和组织损伤反应相关的基因表达上调.同时维生素C可以使小鼠的血清羟脯胺酸和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)等心血管疾病/炎症的标记物表达下调.维生素C作为还原性物质, 又起着抵抗细胞内氧化压力的作用, 从而延缓WS小鼠的加速衰老.维生素C还可影响染色质凝聚、细胞周期调控、DNA复制、DNA损伤修复等过程相关基因的表达, 从而延缓WS小鼠间充质干细胞的衰老[28].

除了动物模型之外, 维生素C在人类干细胞模型中也同样具有缓解WS表型的作用, 用维生素C处理WS患者的间充质干细胞, 发现维生素C缓解了多种细胞衰老表型, 如活性氧升高、端粒缩短、炎症因子过度分泌、异染色质解聚等, 同时还增强了WS患者的间充质干细胞在小鼠体内的生存能力[29].因此维生素C可作为潜在药物治疗WS.

2.1.3 槲皮素

槲皮素(quercetin)是一种常见的黄酮醇, 存在于许多水果和蔬菜中, 如苹果、浆果、洋葱等[30].Geng等[31]利用WS-hMSC进行抗衰老天然药物的筛选, 发现槲皮素具有很好的延缓细胞衰老的作用.槲皮素通过促进WS-hMSC的自我更新和分化以及重塑其异染色质结构来延缓WS-hMSC的衰老.RNA-seq结果显示, 槲皮素通过调节与细胞周期、染色质凝聚和抗氧化相关的细胞过程使WS-hMSC恢复活力, 这些是槲皮素和维生素C缓解WS-hMSC衰老表型的共性机制.接受衰老细胞注射的年轻小鼠表现出多种身体功能受损, Xu等[32]对注射了衰老细胞的年轻小鼠联合使用达沙替尼(dasatinib)和槲皮素两种药物, 发现两种药物的联合使用选择性地杀死衰老细胞, 并延缓了这些接受衰老细胞注射的小鼠在步行速度、耐力和握力上的恶化.此外, 槲皮素对HGPS及生理性衰老的hMSC也有延缓衰老的作用[31].

2.1.4 mTOR通路抑制剂

2014年, Saha等[33]利用shRNA产生了第一个WRN蛋白表达降低的纤维母细胞系(WRN蛋白含量下降至正常水平的15%), 由于补偿作用, WRN被敲低后的细胞自噬水平会提高, 而用雷帕霉素(rapamycin)进行处理后, 则会进一步提高细胞的自噬水平.mTOR途径会对细胞自噬产生抑制作用, 雷帕霉素可以抑制mTOR途径, 从而使自噬体的降解速度加快, 使细胞内蛋白质聚集体得以清除.WRN蛋白敲低的细胞用雷帕霉素长期处理后, 由于雷帕霉素的刺激, 细胞自噬水平增强, 清除了细胞内大量的蛋白质聚集体, 从而减少了对DNA的损伤, 细胞核的异常形态也得到了恢复[33].与雷帕霉素的作用类似, 用NaHS(硫氢化钠)处理也可以抑制WS细胞的mTOR途径, 激活细胞自噬, 清除细胞内聚集的蛋白质, 从而缓解了WS细胞的早衰表型[34].

2.1.5 p38通路抑制剂

基因组的不稳定使胞内应激水平提高, 导致应激激酶p38 MAPK的激活, 进而加速细胞衰老.SB203580、VX-745、RO3201195、UR-13756和BIRB 796等小分子是p38 MAPK信号通路的抑制剂, 利用这些抑制剂对WS细胞进行处理则可以逆转WS细胞的早衰表型[35].例如, p38的抑制剂SB203580可以有效地延长WS患者皮肤成纤维细胞的复制性寿命, 同时改善细胞的衰老表型, 而p38下游的MAPKAPK2(MK2)的抑制剂也有逆转WS细胞表型的效果, 如其中的一种抑制剂MK2.Ⅲ对于细胞衰老表型的逆转效率与SB203580几乎相同, MK2.Ⅲ对细胞复制寿命的延长效果要差一些, 但敲除p38的小鼠致死, MK2抑制剂的安全性可能比p38抑制剂更高[36].同时, 由于SB203580除抑制p38通路外还会抑制其他激酶, 所以SB203580具有较大的体内毒性.后来又发展了一些更安全的p38抑制剂, 例如BIRB796、VX702、SCIO-469和RO3201195.此外, JNK通路可能是提高细胞氧化应激水平的一个候选通路, JNK抑制剂与MK2抑制剂的开发应用, 都是未来治疗WS比较有潜力的发展方向[37-38].

2.2 HGPS的干预方法

2.2.1 抑制progerin的法尼基化

2006年, Fong等[39]第一次利用一种叫做ABT-100的法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor, FTI)对HGPS的早衰小鼠模型进行处理, 发现可以延长小鼠的寿命并改善早衰小鼠的健康状况.之后, Capell等[40]利用另一种法尼基转移酶抑制剂tipifarnib对HGPS小鼠进行处理, 发现FTI可以有效地预防小鼠心血管疾病的发生.

FTI最初被作为抗癌药使用, 由于在细胞培养中发现FTI对HGPS患者来源的成纤维细胞的衰老具有非常明显的逆转效果, 且FTI对于儿童的副作用较小, 故将其用于治疗HGPS.用FTI治疗了两年的HGPS儿童表现出体重增加、头痛减轻等方面的改善[41].由于末端半胱氨酸带有永久的法尼基基团, 导致progerin在内层核膜累积, 造成了细胞核形态的异常, 这是HGPS病人细胞的主要缺陷之一, 因此抑制法尼基化的过程可以缓解HGPS的症状[42].

普伐他汀等他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶的活性, 唑来膦酸等二磷酸盐抑制焦磷酸法尼酯合成酶的活性, 而这两种酶都在progerin法尼基化的途径中发挥重要作用.因此利用他汀类药物、二磷酸盐以及FTI都可以抑制progerin的法尼基化过程, 从而缓解HGPS的症状[43].2016年, Gordon等[44]对37名HGPS志愿者采用洛那法尼(lonafarnib)、普伐他汀(pravastatin)和唑来膦酸(zoledronic acid)三种药物联合治疗的方法进行临床试验, 取得了初步进展.患者经治疗后症状有所改善, 表现为体重增长、骨密度显著增加等.在临床上, 利用FTI、他汀类药物和二磷酸盐的混合治疗仍然是目前最好的方法, 但只能延长HGPS患者平均1.6年的生命[45], 因此仍需开发疗效更好的药物用于治疗HGPS.

2.2.2 NRF2激动剂

SIRT6基因是哺乳动物的长寿基因, 其产物SIRT6蛋白是Sir2组蛋白去酰化酶家族在哺乳动物中的同源蛋白质, SIRT6缺失会导致与年龄相关的中胚层组织退化, SIRT6缺失的hMSC呈现类似于早衰症细胞的加速衰老.核因子E2相关因子(nuclear factor E2 related factor 2, NRF2)调节的靶基因是抗氧化基因HO-1, Pan等[46]在SIRT6缺失的hMSC中发现, 过表达HO-1能够逆转SIRT6缺失的hMSC的衰老表型, 证明了SIRT6是NRF2的共激活因子, 激活NRF2可以逆转SIRT6缺失的hMSC的早衰表型.

2016年, Kubben等[21]发现, 在HGPS患者来源的iPSC分化得到的hMSC中, progerin会导致NRF2的错误定位, 致使NRF2转录活性被削弱、细胞内氧化压力增加, 进而产生HGPS的早衰症状, 并通过高通量药物筛选发现奥替普拉(oltipraz, 一种FDA批准药物)等能激活NRF2通路的化合物可以通过增强NRF2通路活性来缓解HGPS疾病表型.

2.2.3 ICMT小干扰RNA

2013年, Ibrahim等[47]在HGPS小鼠模型中利用shRNA抑制了异戊烯半胱氨酸羧甲基转移酶(isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase, ICMT)的表达后, 发现小鼠的AKT-mTOR通路信号增强, 并且缓解了小鼠的早衰表型;在HGPS患者成纤维细胞中利用shRNA对ICMT的表达进行抑制, 同样可以增强AKT-mTOR通路信号, 并延缓了HGPS患者成纤维细胞的老化, 但并不能使异常形态的细胞核恢复正常.

2.2.4 ROCK抑制剂

在2017年, Kang等[48]利用HGPS病人的纤维母细胞进行高通量药物筛选, 筛选得到Rho相关蛋白激酶(rho-associated protein kinase, ROCK)的抑制剂Y-27632, 其可以降低HGPS细胞内活性氧(ROS)的水平.在细胞中, ROCK会使Rac1b蛋白的第71位丝氨酸磷酸化, 从而加强Rac1b与细胞色素c之间的互作, 而Rac1b与细胞色素c之间互作加强会导致细胞内ROS水平的上升, 同时也会影响细胞色素氧化酶的活性, 从而对细胞的氧化磷酸化产生影响, 而用Y-27632处理之后, HGPS细胞内的ROCK被抑制, 使细胞内ROS水平显著下降, 从而降低了DNA的损伤水平, 同时可使HGPS细胞异常的细胞核形态得到恢复.因此, Y-27632可作为一种用于治疗HGPS的潜在方法.

2.2.5 白藜芦醇

2012年, Liu等[49]发现白藜芦醇(resveratrol)能够缓解HGPS小鼠的衰老表型.SIRT1基因的产物SIRT1蛋白是Sir2组蛋白去酰化酶家族在哺乳动物中的同源蛋白质.在哺乳动物细胞中, lamin A是SIRT1的激活因子, SIRT1蛋白通过与lamin A蛋白的C末端互作而被激活;而在HGPS的细胞中, lamin A的突变体progerin末端带有的法尼基基团干扰了二者结合, 导致progerin与SIRT1的互作非常弱, SIRT1与核基质间的联系因此而减弱, SIRT1的去乙酰化酶活性也随之减弱.在服用白藜芦醇后, HGPS小鼠的SIRT1与lamin A的互作得到增强, 从而增强了SIRT1的活性, 其去乙酰化酶活性也随之增强, 并挽救了HGPS小鼠模型中成体干细胞(如骨髓间充质干细胞)的减少.服用白藜芦醇使HGPS小鼠的衰老表型得到缓解, 如体重丢失减少, 骨结构和骨密度的改善, 并显著延长了小鼠的寿命.白藜芦醇在小鼠模型中的研究对治疗人类HGPS早衰症具有一定的借鉴意义.

2.2.6 萝卜硫素

萝卜硫素(sulforaphane, SFN)是一种由植物产生的异硫氰酸盐.HGPS细胞中progerin的蓄积打破了细胞核蛋白质组的稳态, 影响了蛋白质的降解途径、蛋白酶体活性和细胞自噬途径, 细胞内的ATP含量也大幅下降.用SFN对HGPS患者皮肤成纤维细胞进行处理后, HGPS细胞的生存率与对照组相比得到了提高, 细胞增殖能力得到改善, 胞内ROS水平降低, ATP水平得到提高, DNA损伤修复能力加强, 异染色质蛋白HP1α(为细胞核内异染色质的形成和维持所必需)水平得到恢复.SFN还能提高细胞内蛋白酶体亚基、热激蛋白HSP27以及蛋白质降解途径相关蛋白质的表达水平, HGPS细胞经SFN处理后, 细胞内蛋白酶体的活性和细胞的自噬水平也得到了明显提高, 继而提升了HGPS细胞中蓄积的progerin的清除速率, 降低了progerin的水平, 且对正常的lamin A/C无明显影响[50-52].

2.2.7 1, 25二羟维生素D3

在HGPS患者体内, 维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)不断丢失.而维生素D的代谢物——1, 25二羟维生素D3(1α, 25-dihydroxyvitamin D3, 1, 25D)可以阻止VDR的不断丢失, 并缓解HGPS的多种早衰表型.1, 25D可以通过VDR来调节LMNA基因的表达水平从而降低细胞内progerin的水平.在体外用1, 25D对HGPS患者来源的皮肤成纤维细胞进行持续处理后, 细胞内progerin的含量大大降低, 从而改善了DNA损伤修复能力、减轻了细胞核形态的异常, 进而延缓了HGPS细胞的早衰表型[53].除上述化合物外, 全反式视黄酸、维甲酸、MG132等化合物也可以降低progerin的表达或者清除progerin, 从而缓解HGPS的症状[54-55].

2.2.8 针对progerin的RNA疗法

在2005年, Scaffidi和Misteli[56]使用与progerin的异常剪接位点互补的长25个碱基的吗啉代反义寡核苷酸(morpholino antisense oligonucleotide)来抑制这个异常剪接位点的激活, 从而抑制了mRNA前体的错误剪接, 阻碍了错误剪接的发生从而逆转了HGPS患者来源的成纤维细胞的疾病表型.Osorio等[57]利用这个方法使HGPS小鼠模型的体重得到增加, 一些早衰症状也得到改善.同时, 也可以利用siRNA来抑制progerin的mRNA产生, 从而达到缓解HGPS症状的目的[41, 58].在2016年, Lee等[59]利用对LMNA基因第11号外显子设计的反义寡核苷酸序列(长度20nt)来调控HGPS细胞mRNA的选择性剪接从而抑制progerin的产生, 减轻了progerin对细胞的毒性, 并且成功地减轻了HGPS小鼠模型中动脉的病理性变化.(表 1)

Table 1 The therapeutic interventions of WS and HGPS 表 1 WS与HGPS的干预方法
3 总结与展望

WS和HGPS是两种著名的人类早衰症, 两者都是由于某一基因发生突变导致的罕见遗传类疾病.最初, Davis等[60]提出, 能够特异性阻止衰老的炎症途径的药物可以作为干预和治疗早衰症的方法和手段.虽然人们开发了多种对抗早衰症的方法, 但至今为止仍然没有一种方法可以完全治愈早衰症.目前的方法通常是抑制早衰过程的某一通路, 或者通过提高细胞自噬等手段减少错误蛋白质的合成.

WS和HGPS都属于罕见病, 病例的少发性给这两种典型的人类早衰症的早期研究带来了较大的困难, 由于实验材料来源有限(WS一般只利用敲低WRN蛋白表达来进行模拟), 一直都没有很好的人类细胞模型来进行研究.随着干细胞技术和基因编辑技术的发展, 人为地建立起WS和HGPS的人类干细胞模型才使得人们有足够的实验材料开展更深入的研究.2011年, Liu等[61]利用携带有OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC的逆转录病毒转染HGPS病人的成纤维细胞, 成功获得了HGPS患者来源的iPSCs(HGPS-iPSCs), 随后Wu等[62]又利用基因编辑技术产生了HGPS的胚胎干细胞系HGPS-ESCs.而对于WS的细胞系而言, 2014年, Cheung等[63]和Shimamoto等[64]分别独立建立了WS患者来源的iPSCs, 2015年, Zhang等[10]利用HDAdV技术成功获得了WS-ESCs细胞系, 从而建立了两种早衰症的亚全能干细胞系, 使得利用干细胞定向分化技术大量获得早衰症的细胞成为可能.Liu等[65]利用HDAdV技术成功修复了HGPS-iPSCs的LMNA基因突变, 将经基因矫正过的HGPS-iPSCs体外定向分化为血管平滑肌细胞, 发现HGPS血管平滑肌细胞的疾病表型和progerin均消失, 细胞恢复活力.上述研究为早衰症的干预治疗提供了新的思路.

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中国科学院生物物理研究所和中国生物物理学会共同主办
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文章信息

王泽华, 李洪宇, 曲静, 张维绮, 刘光慧
WANG Ze-Hua, LI Hong-Yu, QU Jing, ZHANG Wei-Qi, LIU Guang-Hui
人类早衰症的发病机制及干预方法
Premature Aging Disorders: Mechanisms and Potential Therapeutic Interventions
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Progress in Biochemistry and Biophysics, 2018, 45(9): 926-934
http://dx.doi.org/10.16476/j.pibb.2018.0199

文章历史

收稿日期: 2018-07-17
接受日期: 2018-08-03

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