融合靶向递送与免疫调控的卒中仿生纳米治疗策略

III型分泌系统（type III secretion system，T3SS）是致病菌侵染动植物的核心武器，通过递送效应蛋白来操纵宿主细胞生理过程。YopJ家族效应物是T3SS分泌的关键毒力因子，具有保守的催化三联体结构，其乙酰转移酶活性严格依赖于宿主真核辅助因子肌醇六磷酸（inositol hexakisphosphate，IP₆）的变构激活。尽管YopJ、AvrA等部分成员已得到深入表征，但该家族在整体上的结构与功能关系仍缺乏系统性阐释。因此，本文系统综述了YopJ家族的结构特征、催化机制及其在动植物宿主中的差异性免疫抑制策略，通过比对3种已解析结构的代表性成员的序列和结构，揭示了该家族在核心催化架构保守性下的显著变异区域。总体而言，在动物宿主中，YopJ家族效应物通过乙酰化促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路的关键激酶，抑制炎症反应并诱导巨噬细胞焦亡。在植物宿主中，则通过乙酰化免疫相关激酶、微管蛋白和转录因子等靶标，破坏植物双层防御屏障。本文旨在深化对该家族效应蛋白致病分子机制的理解，并为开发靶向该家族乙酰转移酶活性的新型抗菌策略提供理论基础。

嗅觉受体（olfactory receptors，ORs）作为G蛋白偶联受体超家族中最大的亚群，在鼻腔嗅觉上皮原位表达，经气味分子激活后介导嗅觉感知，此外，ORs还在多种非嗅觉组织中异位表达，参与多种局部与全身生理调控。肠道是营养物质摄入与消化吸收的核心场所，拥有复杂的化学环境。肠道中的多种“化学感受器”共同作用构建起丰富的感应网络，在体内发挥重要的生理功能。ORs广泛表达于肠道不同部位与各类肠道细胞中，参与感知膳食成分、肠道菌群代谢产物及内源性小分子信号，并激活特定的细胞信号通路，调控肠道激素分泌、免疫稳态、代谢平衡及肿瘤细胞增殖等生理病理过程。肠道中的ORs可能成为连接气味分子与化学感应之间的桥梁，阐明其功能和作用机制有利于深入理解食物如何在分子水平影响肠道生理功能。基于此，本文梳理了肠道中ORs的表达特征与配体分类，重点总结其在肠内分泌细胞中介导肠道激素分泌调控的分子机制，及其在肠道炎症调节、稳态维持及肿瘤发生发展中的作用，并探讨了通过解析膳食成分与特定ORs之间的配对关系，研发靶向ORs干预策略的前景及在代谢性疾病、炎症性肠病及肿瘤中的潜在价值。

神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血及多发性硬化，因病理机制复杂且缺乏根本性治疗而成为重大公共卫生问题。多效生长因子（pleiotrophin，PTN）是肝素结合蛋白家族成员，具有多个高亲和力肝素结合结构域，可通过蛋白酪氨酸磷酸酶受体Z1型（protein tyrosine phosphatase receptor type Z1，PTPRZ1）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、多配体蛋白聚糖3（syndecan-3，SDC3）及整合素αVβ3（integrin αVβ3，αVβ3）等受体调控神经突生长、突触可塑性、轴突导向、髓鞘形成及血管生成等关键神经发育过程。研究表明，PTN在多种神经系统疾病中表达异常，并表现出双重调控作用：一方面参与调控神经炎症反应与β淀粉样蛋白沉积等病理进程，另一方面也发挥神经保护功能，如促进多巴胺能神经元存活、增强少突胶质细胞分化与髓鞘再生，以及支持缺血后血管重建等。本文系统综述PTN的分子特性、受体作用机制及其下游信号网络，重点阐明PTN在不同神经系统疾病中的多效性功能，并探讨以其为靶点的治疗策略所面临的挑战与前景，为相关疾病的药物研发提供新思路。

骨性关节炎（OA）是一种常见的退行性疾病，以关节软骨退变、骨质改变及慢性炎症为特征，严重影响患者生活质量，目前尚无根治方法。机械应力异常是其发病核心因素之一，而Piezo1作为关键的机械敏感性离子通道，在感知和转导机械刺激中发挥重要作用，且在OA的发生发展中扮演关键角色。本文系统综述Piezo1在OA中的表达调控机制，探讨其在介导机械应力诱导的软骨细胞凋亡、衰老、炎症反应及骨代谢紊乱等方面的作用，重点分析相关信号通路及下游效应分子。研究表明，OA患者及动物模型中Piezo1表达显著上调，机械过载与炎症因子（如IL-1β）可诱导其表达增加，形成“炎症-Piezo1激活”正反馈循环。Piezo1通过介导Ca²⁺内流，激活多条信号通路，引发软骨细胞凋亡、衰老，加剧炎症反应，并影响骨代谢与关节结构重塑。同时，结合最新动物模型和临床研究，本文评估了Piezo1作为潜在治疗靶点的前景，其抑制剂、基因沉默及条件性敲除等干预方式均显示出一定治疗效果。本文旨在为骨性关节炎的机制研究与治疗策略提供理论依据和新的研究思路。

初级纤毛是广泛存在于真核细胞表面的微管突起，兼具力学感知与代谢信号整合属性，可将局部机械刺激与化学线索通过纤毛信号转导整合，并进一步介导系统层级的稳态调节。本文围绕“力学与代谢的偶联”这一主线，综述初级纤毛在神经系统、骨与血管系统以及肾脏系统中的关键作用，并重点探讨其跨系统调控的因果逻辑。现有证据表明，中枢神经元纤毛整合能量状态与神经递质，通过交感神经与体液途径为外周器官设定机械与代谢的“边界条件”；骨与血管纤毛将机械负荷与剪切应力编码为骨重塑与血流动力学改变；肾小管纤毛则通过“剪切力-纤毛-代谢”轴耦联能量代谢与水盐排泄。本文进一步辨析了跨系统整合的机制，提出以“生理性级联调控”为主轴、以“并行分子缺陷”为背景的嵌套回路模型，并构建了从机制到干预的“因果-转化”路线图。综上，初级纤毛基于统一结构基础实现跨组织的信号整合与功能分化，是连接神经、骨、血管及肾脏轴线的关键枢纽，该框架不仅解释了多系统纤毛病的共同病理链条，更为靶向纤毛的结构修复与代谢救援提供了系统层面的理论依据。

p21（CDKN1A基因编码）是一种关键的细胞周期调节蛋白，具有多重生物学功能。它在多种性激素相关肿瘤中扮演着双重角色，既能抑制肿瘤，也能促进肿瘤发展，其作用机制同样具有双面性。尽管针对p21的研究已相当广泛，但由于其功能和机制的复杂性，其临床应用仍面临局限性。性激素相关肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等）在早期阶段可以通过激素调控p21，从而抑制肿瘤的增殖。然而，当疾病进展到晚期，或是在某些非激素依赖性肿瘤（如去势抵抗性前列腺癌和部分三阴性乳腺癌）中，激素调控的途径失效，此时需要寻找其他靶向途径来调控p21的作用。本文综述了p21在性激素相关肿瘤中双重作用背后的多重机制，包括：p21通过抑制周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）的活性和结合增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）来调控细胞周期，通过多种途径影响细胞凋亡，以及与激素直接相互作用或在蛋白质水平参与激素调控。本综述旨在为靶向p21通路治疗性激素相关肿瘤提供理论依据。

肝细胞癌是全球范围内高发的恶性肿瘤。在中国，叠加乙肝病毒高感染率、黄曲霉毒素暴露以及日益增长的代谢相关脂肪性肝病等因素，庞大的肝癌患者人群已构成了重大的公共卫生挑战。肝癌的发病率和死亡率极高，治疗肝癌的手段有限。当前，肝癌患者的总体疗效仍较差且复发转移率高，这深刻揭示了我们对肝癌深层生物学机制认知存在不足，因此，开发新的针对肝癌治疗靶点和策略是亟需的。高代谢是肝癌细胞为适应肿瘤微环境需求而形成的核心恶性特征。以往针对肝癌的代谢研究多聚焦于糖、脂、氨基酸的代谢通路，而忽视了细胞内一个至关重要的代谢调控枢纽——溶酶体。溶酶体作为细胞代谢降解的关键调控中心，近年来被发现它不仅作为细胞的“回收站”，还负责分解受损的细胞器、大分子物质以及内吞异物，现已公认溶酶体是一个高度动态、功能复杂的信号整合中心，且在肝癌的发生、发展、侵袭、代谢适应及耐药性中扮演着至关重要的角色。本综述将聚焦于溶酶体在肝细胞癌中的驱动作用，解析其功能机制与恶性表现，并系统评述靶向溶酶体治疗策略的最前沿进展与未来展望，旨在阐明溶酶体在肝癌复杂网络中的生物学功能，更为提高肝癌患者治疗效果，改善预后提供新的视角。

肿瘤作为当今世界最致命、最沉重的疾病之一，其进展不仅对机体造成不可逆转的伤害，还因复杂的预后问题给患者带来巨大的心理负担。免疫失衡作为肿瘤微环境的核心特征，通过诱使效应性免疫细胞功能减退、免疫抑制性细胞异常浸润、细胞因子紊乱等途径，加速肿瘤侵袭与转移，成为限制免疫治疗疗效的核心瓶颈。与传统的放化疗干预方式相比，有氧运动凭借较为温和的免疫调节途径，展现出拮抗肿瘤的潜力。规律的有氧运动一方面通过提升CD8^＋T细胞等关键效应免疫细胞的数量与活性，强化其对肿瘤细胞的识别及杀伤能力以改善免疫失衡；另一方面促进肿瘤血管正常化，同时分泌鸢尾素等抗炎肌肉因子重塑肿瘤微环境，缓解肿瘤内免疫抑制状态，从而干预肿瘤进展。但是，心理压力及应激作为拮抗肿瘤进程的关键因素，使得有氧运动在临床试验中拮抗肿瘤的效果大打折扣。心理压力作为慢性应激源一方面通过调控免疫细胞亚群的功能与表型，促进肿瘤细胞免疫逃逸并加速肿瘤转移；另一方面通过过度激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis， HPA）以及交感神经系统（sympathetic nervous system， SNS），诱使5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）、谷氨酸（glutamate， Glu）等中枢神经递质稳态失衡，进一步引发“神经-内分泌-免疫”轴失衡，最终削弱有氧运动拮抗肿瘤的作用。因此，本综述围绕心理压力与“神经-内分泌-免疫”轴的交互作用，具体探讨心理压力通过诱导免疫失衡削弱有氧运动拮抗肿瘤进展的具体机制，旨在阐明心理压力在肿瘤进展过程中的重要作用，为找寻更多实体瘤治疗的新靶点、优化有氧运动辅助干预肿瘤的临床应用效果及改善肿瘤患者预后提供新的思路。

冷冻电子断层成像技术（cryo-electron tomography， cryo-ET）能够在近生理状态下，解析细胞内大分子复合物的高分辨率三维结构，为理解生命过程提供关键的结构基础。然而，许多关键的生物学过程并非在孤立的细胞中发生，而是源于组织内细胞间的复杂相互作用。而且，许多研究对象无法通过单细胞培养获得，如神经组织、肿瘤组织、植物组织、病理样本等，因此只能通过直接从个体或组织层面解剖取样来进行研究。将cryo-ET的应用从单细胞水平推进至更复杂的组织层面，对于在原生环境中理解完整的生命活动至关重要。基于冷冻聚焦离子束（cryo-FIB）发展的冷冻提取技术（cryo-lift-out），作为大尺寸组织样品冷冻透射电镜薄片制备的核心技术，其流程烦琐易错，且对操作者经验依赖性极强，尚未实现大规模普及应用。本文系统回顾了冷冻提取技术的发展历程，详细阐述了其技术流程，并通过与材料科学中常温提取技术的对比，剖析了冷冻提取技术中的关键难点与相应解决策略，最后对该技术的未来发展方向进行了展望。对冷冻提取技术的系统剖析，有助于明确其规模化应用的关键制约因素，并为后续的方法优化与技术革新奠定基础。

目的 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的大量定植是加重特应性皮炎（atopic dermatitis， AD）瘙痒及皮损的重要因素。本研究通过建立金黄色葡萄球菌感染小鼠模型，阐明金黄色葡萄球菌在AD中的致痒作用，并探讨土荆皮乙酸（PAB）混合双网水凝胶（DN）水凝胶新型载药体系（PAB@DN）对金黄色葡萄球菌诱导瘙痒的改善效应。方法 分离AD小鼠皮损部位定植的金黄色葡萄球菌，并构建金黄色葡萄球菌单独感染模型，明确金黄色葡萄球菌的致痒作用。通过体外抑菌实验检测土荆皮乙酸的抑菌效果及抑菌浓度，构建PAB@DN缓释给药系统，评估其抗菌止痒，皮肤修复作用。结果 金黄色葡萄球菌感染可引起小鼠搔抓行为显著升高，呈现AD样皮损。PAB@DN缓释给药后，模型小鼠搔抓次数明显减少，表皮增厚缓解，皮损区S.aureus载量较模型组降低34%。结论 本研究通过金黄色葡萄球菌单一感染模型，明确土荆皮乙酸混合水凝胶缓释给药，可以明显缓解金黄色葡萄球菌引起的瘙痒及皮肤损伤。

目的 探讨男性大学生吸烟者大脑白质微观结构与自发神经活动的改变及其与尼古丁依赖的关联。方法 本研究共招募115名男性在校大学生，最终纳入52名男性大学生吸烟者和42名人口学资料匹配的健康非吸烟者。所有参与者均接受多模态磁共振成像扫描。采用自动化纤维量化方法（automated fiber quantification，AFQ）识别18条主要白质纤维束，并分别沿纤维束核心计算100个节点的分数各向异性（fractional anisotropy，FA）与低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF），以评估白质微观结构完整性和自发神经活动强度。采用双样本t检验比较组间差异，并利用Pearson相关分析探讨差异显著的影像指标与尼古丁依赖测试（Fagerstr?m test for nicotine dependence， FTND）之间的相关性。结果 与对照组相比，男性大学生吸烟者左侧丘脑放射束、右侧皮质脊髓束、胼胝体大钳、左侧钩状束、右侧弓状束的FA值显著升高；吸烟组在胼胝体大钳、右侧钩状束、左侧弓状束的ALFF值显著升高。相关性分析表明，吸烟者左侧丘脑放射束、右侧皮质脊髓束的FA值与FTND评分呈负相关，而胼胝体大钳、右侧钩状束的ALFF值与FTND评分呈正相关。结论 男性大学生吸烟者存在特异性的白质纤维束微观结构和功能活动异常，这些异常与尼古丁依赖严重程度相关。本研究提示，男性大学生长期吸烟可能对大脑白质的发育产生影响，AFQ方法为揭示尼古丁依赖的神经机制提供了新的视角。

目的 高尔基体带状结构（Golgi ribbon）的稳态维持依赖于胞内各运输通路间的膜流平衡，但特定运输支路对高尔基体宏观形态的调控机制尚不完全明确。本研究旨在阐明包被蛋白复合物 I（coat protein complex I， COPI）介导的逆向运输在高尔基体带状结构维持中的核心作用，并解析跨膜货物受体LEPROT/LEPROTL1（LEPROTs）与COPI接头蛋白GOLPH3在此过程中的协同关系。方法 通过 siRNA干扰或基因缺失手段，在HeLa细胞中特异性阻断COPI或接头蛋白复合物1（adaptor protein complex 1， AP-1）介导的膜运输通路。结合共聚焦显微镜定量分析高尔基体带的“角度”分布特征，并通过透射电子显微镜观察高尔基体超微结构及周边囊泡密度。此外，利用免疫荧光共定位技术检测COPI组分在亚细胞结构中的动态分布。结果 选择性抑制COPI逆向运输显著诱导高尔基体带沿核周发生过度延伸，而阻断AP-1介导的正向运输则导致高尔基体皱缩，二者呈对立效应。LEPROTs缺失细胞表现出与COPI功能受损高度一致的高尔基体延伸表型。在LEPROTs双敲除背景下进一步敲低GOLPH3导致高尔基体延伸程度显著加剧，呈典型的叠加效应，提示二者在COPI相关运输过程的调控中发挥非冗余作用。机制研究显示，LEPROTs或GOLPH3缺失导致COPI组分在内质网出口位点异常积聚，并伴随高尔基体周边COPI样囊泡密度显著降低。超微结构分析进一步揭示，缺陷细胞的高尔基体扁平囊在堆叠数不变的情况下，呈现“长度缩短、厚度增加”的形态重塑特征。结论 活跃的COPI逆向运输是限制高尔基体带过度延展、维持其紧凑形态的关键因素。LEPROTs与GOLPH3协同促进COPI组分的循环与囊泡化过程，从而在高尔基体边缘维持其结构约束。本研究为理解高尔基体形态稳态的膜运输动力学基础提供了新的实验证据。

糖酵解异常激活是驱动鼻部炎症发生发展的关键代谢机制。变应性鼻炎、慢性鼻窦炎和血管运动性鼻炎虽病因各异，但均涉及炎症反应、上皮屏障功能障碍和神经血管调节异常，而糖酵解代谢重编程贯穿其中，成为连接免疫代谢与炎症调控的核心枢纽。近年来研究表明，糖酵解依赖性免疫细胞活化为炎症启动提供能量基础。树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及2型辅助T细胞（T helper 2 cell， Th2 cell）中，己糖激酶2（hexokinase 2， HK2）、丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2， PKM2）、乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A， LDHA）表达上调，通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α）轴驱动细胞活化和促炎因子释放；乳酸作为核心代谢产物，通过酸化微环境激活瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通道促进神经肽释放，及通过G蛋白偶联受体81（G protein-coupled receptor 81，GPR81）受体介导免疫细胞趋化，形成代谢-炎症恶性循环；上皮细胞的糖酵解重编程受表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）/表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号调控，其失衡可导致紧密连接破坏、杯状细胞异常增生及组织重塑；感觉神经元释放的P物质和降钙素基因相关肽，通过激活肥大细胞与代谢产物协同形成持续炎症刺激。在治疗前景方面，糖酵解抑制剂（2-脱氧葡萄糖、FX11、3-溴丙酮酸）通过靶向HK2、LDHA等关键酶发挥抗炎作用；中药复方、单体活性成分及化学小分子通过调控mTOR-HIF-1α轴、抗氧化及内质网应激等通路，展现出调控鼻部炎症的潜在价值。本综述系统阐释糖酵解作为不同鼻炎亚型的共同代谢节点，为开发基于代谢重编程的精准治疗策略提供了新的理论方向。

氢化酶作为高效、可逆催化质子还原产氢的生物催化剂，其工业化应用长期受限于高氧敏感性、重组成熟难度大、电子传递系统效率与催化稳定性不足等问题。常用的酶固定化技术能够提高氢化酶的重复使用性，但也常伴随着工艺复杂与固定化材料生物相容性低等局限。近年来，生物封装技术通过利用生物来源的封装材料构建物理限域与化学微环境，已成为提升氢化酶催化性能的关键策略之一。本文系统综述了利用蛋白纳米基容器封装与工程化氢化酶全细胞两大类生物封装策略，在提升氢化酶耐氧性、稳定性和产氢效率方面的最新研究进展。重点阐述了病毒样衣壳、羧酶体蛋白壳等纳米蛋白笼体系，以及氢化酶细胞内部区室化封装与外部天然多糖材料的全细胞封装系统的作用机制与性能表现。研究表明，封装策略不仅有效隔离氧气、延缓酶失活，还能通过提高局部酶浓度、优化电子传递等途径显著增强氢化酶的产氢活性。然而，该技术仍面临封装效率、材料长期稳定性及光-生物界面匹配性等挑战。展望未来，通过计算机辅助设计、增强电子传递效率以及开发复合功能材料，有望推动生物封装氢化酶体系向高效、稳定、可规模化的产氢应用方向发展。

慢性糖尿病伤口并发多药耐药（MDR）细菌感染对全球健康构成重大挑战，通常导致持续炎症、生物膜形成和血管生成受损。由于细菌进化和不良的伤口环境，传统抗生素越来越无效。利用一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H₂S）和氢气（H₂）等信号分子的气体疗法是一种很有前途的替代方案。这些气体可以穿透细胞外聚合物基质，破坏细菌代谢，促进巨噬细胞极化和新生血管。然而，它们的临床应用受到半衰期短、溶解度低和脱靶毒性的限制。气体释放微/纳米平台的最新进展主要是通过控制释放机制来克服这些挑战。这些平台可以根据特定的刺激释放气体，如高血糖、酸性pH值或物理触发，如光和超声波。智能递送系统的发展是改善耐多药感染治疗和组织修复治疗效果的关键。尽管取得了进展，但挑战依然存在，包括生物安全问题、可扩展性和监管障碍。未来应致力于精准监测和个性化治疗，结合可穿戴传感技术和人工智能进行自适应给药，推进气体释放平台在复杂糖尿病伤口治疗中的临床应用。