1 PABPC1的结构
PABPC1的N端有4个标准的RNA结合结构域，称之为RNA识别基序（RNA recognition motifs,RRMs），它们由重复性的短序列串联连
接[3] . RRMs通常由90~100个氨基酸组成，与poly(A)尾巴结合时其结合位点最少需要12个腺苷酸，结合后的PABPC1可以保护多达27个核苷酸不受核糖核酸酶作用[4,5] . 其中这4个RRMs是高度保守的，RRM1、RRM2能够与真核生物起始因子4G(eukaryotic initiation factor 4G,eIF4G)、PABP结合蛋白1（PABP-interacting protein 1,PAIP1）等结合，同时与poly(A)的亲和力高[6] ，而RRM3和RRM4虽然与poly(A)的亲和力降低，但它们能结合富含AU的RNA序列[7] .PABPC1的C端结构域大约由75个氨基酸组成，称为PABC或MLLE(C-terminal domain of PABP)，它通过富含脯氨酸和谷氨酰胺的“接头”连接到连串的RR
M[8] . MLLE通过PABPC1相互作用基序2（PABP-interacting motif 2,PAM2）与PABP或其他蛋白质结合，例如真核翻译终止因子3（eukaryotic release factor 3,eRF3）和脱腺苷酸酶等[9,10,11] .2 PABPC1的表达调控
PABPC1广泛分布在细胞质中，在主要的翻译区聚集产生生物学效应，此外在生物应激状态下（如热休
克[12] 、UV照射[13] 或病毒感染[14] 等）能进入细胞核. PABPC1的合成可以发生在翻译起始的调控，在PABPC1 mRNA的5′-UTR包含有两种调控序列：末端寡嘧啶轨道（terminal oligopyrimidine track,TOP）和富含腺嘌呤的自调节序列（adenine-rich autoregulatory sequence，ARS）. 有证据表明：与完整的PABPC1 5'-UTR相比，缺失更多5'端的相互作用位点会导致PABPC1表达显著增加[15] . 目前普遍认为ARS是细胞中控制PABPC1合成的重要序列，它由61个长腺苷酸组成，PABPC1通过结合ARS特异性地抑制自身mRNA的翻译来降低自身含量[15,16] ，而且PABPC1对ARS的亲和力低于它们对poly（A）尾巴的结合亲和力，一旦PABPC1表达达到高水平时，自调节机制将发挥作用[17] ，以限制40 S亚基的移动，同时防止60 S亚基加入形成核糖体复合物[18] . 此外，也有报道UNR(upstream of N-ras)和胰岛素样生长因子mRNA结合蛋白1(insulin-like growth factor Ⅱ mRNA binding protein-1,IGFBP1)能与PABPC1在ARS结合形成阻遏复合物，达到抑制PABPC1 mRNA的翻译[17,18,19] .TOP介导的PABPC1 mRNA翻译调节不同于ARS，PABPC1 mRNA是TOP mRNA家族中的一员，其5′端携带的寡嘧啶基序主要受到细胞生长发育信号的控制. 虽然mRNA翻译与哺乳动物雷帕霉素靶向基因1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)信号通路的激活相伴随，但是含有TOP的mRNA的翻译调控机制目前还不明
确[20,21] ，有研究表明mTOR在氨基酸激活的TOP mRNA翻译中并不依赖于mTORC1和mTORC2这两个典型复合物，可能存在尚未确定的其他复合物或复杂方式进行调控[21] ，但Fonseca等[22] 发现mTORC1以La相关蛋白1(La-related protein 1，LARP1)为靶点，通过它们的5′TOP基序与TOP mRNA结合能抑制翻译.poly（A）尾巴长度的动态变化也可以调节特定mRNA的翻译. 通常情况下mRNA以一定长度的poly（A）尾巴（大约250个腺苷）离开细胞核并逐渐缩短，直到mRNA更新激活时又开始延
伸[23] . 成年人和小鼠心脏中PABPC1由于poly（A）尾巴长度缩短，导致PABPC1蛋白含量低，而在运动或心脏疾病的作用下，poly（A）尾巴变长，PABPC1蛋白表达增加. 可见PABPC1也存在poly（A）尾的调节机制来控制自身mRNA的翻译[24] .3 PABPC1在mRNA代谢中的功能
PABPC1与细胞中mRNA的各种活动密切相关，包括mRNA的多聚腺苷酸化/脱腺苷酸化、mRNA的翻译、降解等.
3.1 PABPC1与mRNA的多聚腺苷酸化/脱腺苷酸化
PABPC1在mRNA的“保尾”和“去尾”中扮演着双重角色. 3'端多聚腺苷酸化是大多数真核生物mRNA成熟的先决条件之一，而mRNA poly（A）尾巴通常与两个重要的poly（A）结合蛋白（PABPs）结合：分别是定位于细胞质和细胞核的PABPC1和PABPN1. 通常认为PABPN1结合后的mRNA在出细胞核后被PABPC1所取代，随后调控翻
译[25] . 而有研究表明PABPC1也能进入细胞核，在核内发挥与PABPN1类似的作用，结合前体mRNA并参与3'端的多聚腺苷酸化[26] . 它存在一种整合模式方便其“穿梭”于细胞核，包括α输入蛋白的依赖性入核与mRNA的依赖性出核，除此之外还有与翻译延伸因子1α（translation elongation factor 1α，eEF1α）、Tip 相关蛋白（Tip-associated protein,TAP）或桩蛋白（paxillin）等结合的mRNA非依赖性出核方式，不过PABPC1不会促进mRNA出核（图1a）[27,28] .
图1 PABPC1与mRNA的多聚腺苷酸化/脱腺苷酸化
Fig. 1 PABPC1 and polyadenylation/deadenylation of mRNA
注：(a)PABPC1“穿梭”于细胞核的整合模式，包括了α输入蛋白的依赖性入核、mRNA的依赖性出核及与其他蛋白质结合的mRNA非依赖性出核方式. (b)PABPC1与eRF3相互作用促进mRNA poly（A)尾巴的脱腺苷酸化. ①核糖体未到达UAG,eRF3与PABPC1结合催化PABPC1脱落；②核糖体到达UAG与eRF1结合，eRF1结合eRF3间接诱导PABPC1脱落.
另一方面，PABPC1又可以促进mRNA poly（A）尾巴的脱腺苷酸化. PABPC1与eRF3相互作用，而eRF3是一种GTP酶，它可以增强真核翻译终止因子eRF1的活性，催化翻译终
止[29,30] . 此时有两种情形：a.当核糖体未到达终止密码子，而eRF3与PABPC1结合，这时可催化PABPC1从poly（A）尾巴脱落；b.当核糖体到达终止密码子时与eRF1结合，而eRF1通过结合eRF3间接结合到PABPC1，同样诱导其从poly（A）尾巴脱落（图1b）. poly（A）尾巴由于缺乏PABPC1的保护，最终在各种核糖核酸外切酶的作用下脱腺苷酸化[31] . 因此，可以看到PABPC1在保护多聚腺苷酸化与促进脱腺苷酸化两种反差中展现出的复杂调控机制.3.2 PABPC1与mRNA的翻译
目前的研究普遍认为PABPC1与poly（A）尾巴的结合能激活翻译起始，其具体机制已有相当多的报道. mRNA调控序列元件相关的真核起始因子（eukaryotic initiation factors，eIFs）控制mRNA在各种刺激状态下的表
达[32] . 最近有研究表明，某些编码细胞增殖和生存/凋亡调节蛋白的mRNA主要利用内部核糖体进入位点（internal ribosome entry site，IRES）介导翻译，eIF3能与PABPC1结合诱导核糖体的募集来激活翻译（图2b）[33] . 而大多数的mRNA 5´端结合eIF4E，同时与eIF3、eIF4G和ATP依赖的RNA解旋酶eIF4A组成帽结合起始复合物eIF4F，募集40S核糖体亚基，PABPC1的RRM1-2能够与eIF4G结合，以eIF4G作为锚定物，直接将mRNA的帽尾连接起来形成一种“闭环”结构，有效地防止了mRNA末端的“去帽”与“去尾”，增加了mRNA的稳定性，促进翻译起始同时利于核糖体的循环利用（图2a）[34] . 而且Li等[35] 发现以多胺介导组装的多蛋白信使核糖核酸蛋白(messenger ribonucleic acid protein，mRNP)复合物能进一步增强mRNA的稳定性和蛋白质翻译效率. 不仅如此，RNA的存在能够促进PABPC1与eIF4G的亲和力，当利用核糖核酸酶移除或分离PABPC1与mRNA的结合时，PABPC1与外源性的eIF4G结合减少[1,36] . 可见靶mRNA的翻译与相应蛋白质的结合是一种互补的选择，一方面RNA增加PABPC1与其他蛋白质的结合力，另一方面PABPC1的结合提高mRNA的翻译效率.3.3 PABPC1与mRNA的降解
细胞中存在若干种mRNA的降解途径，最常见的包括mRNA脱腺苷酸化、脱帽以及随后发生的核酸外切酶诱导下的切割，而PABPC1也参与到这一系列的过程当中.
哺乳动物细胞中主要存在三种特异性poly（A）尾的核糖核酸外切酶活动，包括CCR4-NOT复合物(CNOT)、PABP依赖的多聚腺苷酸特异型核糖核酸酶2/3(PABP-dependent poly(A)-specific ribonuclease 2/3，PAN2-PAN3)和多聚腺苷酸特异型核糖核酸酶(poly(A)-specific ribonuclease，PARN)，它们都具有脱腺苷酸酶活性. PABPC1结合TOB1/2(transducer of erbB-2 1/2)间接募集CCR4-NOT复合物，其中CNOT的催化亚基CAF1和CCR4在脱腺苷酸化中扮演不同角色，CAF1修剪未结合PABPC1的poly（A）尾并被PABPC1阻断，而CCR4被PABPC1激活后促进PABPC1的脱
落[37,38] ；与PAN3的直接连接可以募集PAN2/PAN3复合物(图3a)[39] ；而PARN则是在含有胞质多聚腺苷酸化成分(cytoplasmic polyadenylation element，CPE)的mRNA中发挥作用，而且与5'端帽的结合能促进其酶的活性[40] . PABPC1与eRF3结合发挥脱腺苷酸化功能的同时，协调介导核酸外切酶消化未被保护的poly（A）尾巴[31] ，随后触发mRNA的降解机制.图3 PABPC1与mRNA的降解
Fig. 3 PABPC1 and degradation of mRNA
注：(a)①PABPC1结合TOB募集CNOT；②PABPC1结合PAN2-PAN3都能促进mRNA脱腺苷酸化，触发降解. (b)PABPC1与UPF1竞争性地结合eRF3,抑制NMD；mRNA 3’UTR长度过长，UPF1结合eRF3，激活NMD. (c)PABPC1参与microRNA介导的翻译抑制：①GW182募集RISC并诱导CCR4-NOT复合物的结合，减弱PABPC1与eIF4G的结合；②PABPC1刺激RISC与靶mRNA结合，RISC刺激PABPC1脱落； ③RISC影响mRNP复合物的组装，随后募集DDX6与CCR4-NOT复合物，最终触发降解.
在调节和触发无义介导的mRNA降解（nonsense mediated mRNA decay，NMD）机制里，PABPC1也发挥着独特的作用. 通常具有提前终止密码子(premature termination codon，PTC)的异常mRNA，其降解途径是NMD，它防止毒害性截短蛋白的产生，是真核生物重要的mRNA监视机制. NMD激活的关键蛋白质包括了上移码蛋白1(up frameshift protein，UPF1)和外显子连接复合体(exon junction complex，EJC). 目前存在几种机制阐述PABPC1与NMD之间的关系. 首先，PABPC1能够与UPF1竞争性地结合eRF3，而且当过量的PABPC1存在于胞质当中时，可以阻遏UPF1与eRF3的结合，从而抑制NMD. 其次，当PABPC1比EJC的结合位点更靠近终止密码子时，它缩短了与eRF3之间的距离，同样能够与UPF1竞争，阻止mRNA降解. 除此之外，有些mRNA 3'UTR的长度过长则会增加PABPC1与终止密码子间的距离，虽然PABPC1与eIF4G的结合能形成“闭环”结构，但是无法起到抑制NMD的作用（图3b
）[41,42,43] . Fatscher等[44] 则认为eRF3、PABPC1和eIF4G的级联相互作用所导致的翻译终止，可能是抑制NMD的必要机制. 而最近也有研究表明，包含PAM2的多肽能募集PABPC1靠近终止密码子来抑制NMD[45] .近年来，PABPC1在参与依赖microRNA的翻译抑制和mRNA的降解方面也引起了人们的广泛关注. microRNA是一种非编码RNA，长度为20~24 nt，它与Ago蛋白组装形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），其单链通过碱基配对互补原则与靶mRNA结合，利用多种途径沉默靶mRNA，最终导致靶mRNA降
解[46] . 有些人认为PABPC1主要在microRNA介导的翻译抑制起作用，而其他人则认为它对mRNA的降解很重要. 对于PABPC1的作用目前存在着几种不同的说法：a. 靶mRNA上的锚定蛋白GW182不仅能募集RISC，同时它能与eIF4G竞争性地结合PABPC1，减弱eIFs与PABPC1间的联系，而PABPC1通过TOB1/2募集CCR4-NOT复合物使mRNA脱腺苷酸化[47,48,49,50] ，不过也有人认为是GW182募集CCR4-NOT复合物，导致PABPC1从poly（A）尾释放[51,52] ，最终诱导mRNA的降解；b. PABPC1能够刺激RISC与靶mRNA的结合，随后在没有发生脱腺苷酸化的情况下PABPC1从poly（A）尾脱落，最终在RISC的作用下可能导致翻译抑制[53,54] ；c. microRNA介导的降解途径会影响mRNP复合物的组装，如PABPC1和eIF4G的减少，随后募集衰减因子DDX6(dead box protein 6)与CCR4–NOT复合物结合，诱导mRNA的降解（图3c）[55] . 不仅如此，最近有研究发现虽然microRNA主要抑制靶mRNA的翻译，但它也能增强特定类型的靶mRNA的翻译，PABPC1也同样参与到翻译激活的这个机制中[56] .4 PABPC1的生物学作用
4.1 PABPC1与生殖细胞的发育
PABPC1是脊椎动物卵母细胞和早期胚胎翻译调控所必需的，它能与poly（A）尾巴或母系储存的mRNA中的特定序列结合，保护它们免于降解并促进它们的翻译活性. 在小鼠和人的卵母细胞中，囊胚期PABPC1 mRNA的表达显著高于生殖泡期和MⅡ
期[57] ；在出生后的小鼠卵巢中，除了 1周龄的卵巢外，PABPC1的转录在青春前期和青春期的小鼠卵巢中明显高于其他阶段发育期[58] . Uysal等[59] 的研究表明，PABPC1能协同ePAB参与在卵子发生和早期胚胎发育过程中母体mRNAs的翻译控制. 而且在非洲爪蟾的研究中也发现关于缺乏PABPC1的早期发育缺陷，对PABPC1基因敲除后会导致非洲爪蟾胚胎前、后肢表型的缺陷及胚胎死亡，其他的PABPs如ePAB(embryonic poly(A) binding protein)和PABP4都不能完全挽救PABPC1敲除的表型[60] . 除了卵母细胞外，也有人发现PABPC1的表达在精子形成过程中是一种动态变化的过程. 精原细胞的减数分裂期PABPC1表达增加，并在减数分裂早期达到高峰，随后在精子形成结束时下降到不能检测到的水平，同时它能非特异性结合到poly（A）尾并与一些翻译因子如eIF4G1、PAIP1、PAIP2和PIWIL1相互作用[61,62,63] . 同时在Ozturk等[64] 的研究中发现，在不同类型的非梗阻性无精症患者的睾丸活检样本和离体精母细胞中，PABPC1的mRNA与蛋白质水平都出现显著降低，这表明了PABP基因的表达改变可能对生精过程会产生不利影响.4.2 PABPC1与心肌肥大
心脏的生理性和病理性肥大都需要新的蛋白质合成，而最近有学者发现poly(A)尾的翻译控制也参与心肌细胞生长. 研究发现poly(A)尾长度缩短能抑制成熟心肌细胞中PABPC1 mRNA的翻译，从而降低了成年心脏总蛋白质的合成速
率[24] . 在耐力运动或主动脉缩窄的刺激下能够延长PABPC1 mRNA的poly(A)尾，使编码的PABPC1蛋白含量增加，随后与eIF4G相互作用刺激整体mRNA翻译，导致心肌细胞内蛋白质合成代谢增强，满足心肌细胞的肥大需求，并且在转基因小鼠模型中心肌特异性上调PABPC1也发现心肌蛋白质合成增加并出现生理性肥大[24] ，但PABPC1在心脏病理性肥大的发生发展中是否也具有功能作用尚不清楚.4.3 PABPC1与肿瘤的发生发展
鉴于PABPC1在控制mRNA翻译及蛋白质合成中发挥的重要作用，关于PABPC1与癌症之间的关联也越来越受到重视. 早期就有研究发现，在癌症的早期阶段细胞内PABPC1水平增加，表明生长控制与PABPC1水平之间存在一定联
系[65] . 大部分的研究发现了在不受控制的增殖、侵袭性和转移性的癌细胞中，PABPC1的表达水平都出现了异常上调[66,67,68] . 如Zhu等[66] 发现上调的PABPC1通过抑制胃癌细胞中miR-34c的表达而发挥致癌作用；Zhang等[67] 的研究表明在肝细胞癌中过量表达的PABPC1与胞质中的AGO2相互作用，导致mRNA向RISC的募集增加并提高miRNA的抑制效率，导致一些抑癌基因被抑制；而Takashima等[69] 则发现PABPC1的水平下调可能会促进肿瘤生长，导致患者的生存期更短；Dizin等[70] 则认为在乳腺癌中，PABPC1与BRCA1的结合可能发挥其抑癌功能（表1）.5 小结与展望
近年来，随着对PABPC1研究的深入，其参与调控的复杂机制也越来越受到关注. 一方面由于PABPC1结构的特殊性与多元性，使得它能够与多种分子相互结合并发挥不同的作用. 因此PABPC1的功能不仅包括mRNA翻译与稳定性，还参与到mRNA的转运与降解、mircoRNA的相关调控等. 另一方面，PABPC1也展现出自身调控的复杂性以及在某些功能中的双面性，未来对PABPC1的作用机制还有待进一步地深入研究. 另外，因为与蛋白质的合成密切相关，除了发现PABPC1在生殖细胞中具有重要作用，人们也开始发现它与心脏肥大、肿瘤细胞增殖之间的关联，并且有学者发现了PABPC1在肝、胰腺、胸腺等体细胞中表
达[71] ，可见PABPC1在其他组织或细胞中的作用还有待研究. 除此之外，虽然PABPC1是目前研究最多的一类细胞质PABP，但家族中其他细胞质成员的作用也日趋显著，如人体中还包括了PABPC3、PABPC4、PABPC4L，这些同系物如何作用，是否会引起功能过剩等问题还有待考察.尽管到目前为止已经出现很多关于PABPC1的研究，但PABPC1在细胞中许多方面的功能仍然是模糊不清的，特别是与心脏肥大之间的关系. 2017年Chorghade
等[24] 研究发现，特异性上调心肌细胞中PABPC1的含量能够诱导蛋白质合成增加及生理性的心肌肥大，而耐力运动或高血压诱导的不同类型的心肌肥大中是PABPC1通过调控自身mRNA poly（A）尾巴长度完成的，但仍存在一些亟待解决的问题：a. 不同运动强度诱导的心脏肥大模型中PABPC1的调控机制是否一致？b. 存在心脏重塑、纤维化等差异的生理性和病理性的心脏肥大中，PABPC1的蛋白质表达趋势、mRNA poly（A）尾巴长度等特征一致，PABPC1是否也在心肌成纤维细胞或血管内皮细胞中发挥功能导致病理性心脏肥大？c. 作为蛋白质合成的调节者，PABPC1可能影响心脏的某一信号通路蛋白导致心脏肥大的类型不同？鉴于PABPC1在心脏、肿瘤细胞的生物学作用，PABPC1可能是一种潜在的靶向治疗手段，但目前还需要对其有更进一步的认识. 随着细胞研究技术的不断进步，未来的研究仍需要集中在PABPC1如何参与mRNA的翻译和/或降解的问题上，以明确PABPC1在调节基因表达及其他生物过程中发挥的作用.
Tel: 86-591-87981730，E-mail：guoxinni@fjmu.edu.cn
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摘要
多聚腺苷酸结合蛋白(poly(A) binding protein，PABP)家族通常被认为是mRNA poly（A）尾的一种保护屏障. 其中细胞质多聚腺苷酸结合蛋白1(cytoplasmic poly(A) binding protein-1，PABPC1)在高亲和力作用下能够与mRNA中富含腺苷酸的序列结合，在基因转录后调控中发挥着重要作用. 同时PABPC1还参与mRNA的许多代谢通路，包括腺苷酸多聚化/脱腺苷酸化、mRNA转运、mRNA翻译、降解及mircoRNA相关调控. 近年来关于PABPC1与生殖细胞的发育、心肌肥大和肿瘤的发生发展的报道屡见不鲜，可见PABPC1与细胞的生长发育有密切联系. 本文将主要介绍PABPC1的结构、表达调控、功能及其生物学作用.
Abstract
Poly(A) binding protein (PABP) family is commonly considered a protective barrier for the mRNA poly(A) tail. As a member of PABP family, cytoplasmic poly(A) binding protein-1(PABPC1) binds to A-rich mRNA sequences with high affinity and plays an important role in the post-transcriptional regulation. In addition, PABPC1 also participates in many metabolic pathways of mRNA, including polyadenylation/deadenylation, mRNA transport, mRNA translation, degradation and microRNA-associated regulation. Recently, numerous studies demonstrate that PABPC1 associated with the growth of germ cells, the hypertrophy of myocardium and the development of tumors, suggesting a close relationship between PABPC1 and the growth and development of cells. In this review, we will mainly summarize the structure, expression regulation, function and biological function of PABPC1.
多聚腺苷酸结合蛋白（poly(A)binding protein,PABP)是一类高度保守的RNA结合蛋白，普遍存在于真核生物中，能够特异性地识别并结合多聚腺苷酸序列. PABP家族按照其在细胞中的定位主要分为两种：细胞核PABP(nuclear poly(A)binding protein，PABPN)和细胞质PABP(cytoplasmic poly(A) binding protein，PABPC). 这些家族成员本身缺乏催化活性，但能够在细胞中结合poly（A）尾巴并与其他蛋白质相互作用，使得它们在各式各样的细胞活动中发挥重要功能. 而PABPC1是目前研究最多的一类细胞质PABP，它参与了mRNA代谢、细胞生长发育和肿瘤的发生发展等诸多重要的生命活
