摘要:《生物化学与生物物理进展》（下简称《进展》）创刊于1974年，始于国家科技发展的艰难阶段。1978年我国迎来了“科学的春天”，在科技春风的吹拂中，《进展》迎来了蓬勃的发展，历经了我国科技发展的不同历史阶段，可以说是我国科技发展的见证者与参与者。
自创刊以来，《进展》一直跟随国家科技进步的步伐，已经成为我国生命科学领域进展状况的一面窗口，反映了50年来中国在生命科学基础研究相关方向上的进步。近年，《进展》在国内外的影响力逐步提升，被SCI、SCOPUS、CA、中国科学引文数据库、中国科技论文与引文数据库、《中文核心期刊要目总览》等国内外重要数据库收录。目前，作为SCI收录的生物学科领域中唯一的一份以中文为主体的刊物，已经成为我国具有较高国际影响力的学术期刊中的一面旗帜。
随着生物学科的发展，《进展》的编审团队也在不断与时俱进。通过借鉴国外优秀期刊编辑部运营模式，编审团队不仅聘请各领域内的资深科学家，近年来也开始邀请青年科研人员组建青年编委会，丰富了编委会的人员结构，力图使《进展》始终保持活力和创新性。《进展》学术内容兼具前沿性和包容性，开设综述与专论、研究快报、研究报告、技术与方法、新技术讲座、科教融合等十几个栏目，论文形式灵活多样，年出版量已经超过3 000页。《进展》始终重视自己的群众基础，始终明白作者和读者群体是自身的根基。所以《进展》的出版形式虽然是以印刷版期刊为核心，但是为了面向更广大的作者和读者群体，近年来也做出了众多改进。开通了期刊微信公众号，实现了移动端论文浏览和稿件查询；创办了生物化学与生物物理进展学术论坛（简称生生论坛）。生生论坛面向的是生命科学领域广大研究生和青年科研人员，这是为青年学者们打造的学术交流平台，是展示其才华的舞台，同时也是刊物联系作者和读者群体的重要纽带。
建设世界科技强国离不开中国特色自主创新道路，要实现科技期刊强国同样如此。《进展》将会坚持以中文为主的办刊理念，重点服务于中文作者和读者的定位，积极报道生物化学与生物物理学领域的前沿进展，加大力度介绍我国科学家的创新成果，努力打造具备国际高水平的学术期刊，为生命科学发展和国家学术文化建设做出更多贡献。

摘要:宇宙创生→生命爆发→智能演生→人工智能，这是一条演化的历史长河。时代在问，脑与心智从哪里来，将到哪里去？人工智能的前途和命运是怎样的？人类文明的前途和命运是怎样的？大脑智能和人工智能怎样才能相互照亮？是否有不依赖于大数据、大算力和大模型的智能路线？人工智能可否通过完全不同于生物进化的另一条道路通向“心智”？脑智创造力如何演化为新质生产力？这些问题的核心仍然是人类大脑在整体上是怎样工作的？本文将从微观—介观—宏观—宇观的尺度上来勾勒一幅复杂性与简约性辩证统一的图景。

摘要:纳米酶是中国科学家发现的纳米材料的全新特性，其不仅具有类似天然酶的高催化活性，还呈现稳定性高、活性可调以及低温催化等特点。纳米酶的发现首次揭示了无机纳米材料的生物催化活性。而无机矿物也被认为是生命起源重要催化剂，参与早期生物分子的合成。无机矿物不仅能够通过氧化还原反应促进无机小分子向有机小分子的转化，还能够利用其表面结构实现手性选择、生物大分子合成以及发挥辐射保护功能。最新研究表明，无机纳米材料不仅可以温和催化生物分子合成，也能够参与生物大分子的聚合和辐射保护。不仅如此，纳米矿物也被发现广泛存在于地球和地外空间中。因此，本文将基于无机矿物在生命起源中的不同作用，结合纳米酶的特性，探讨纳米酶作为生命起源过程催化剂的可能，为生命起源研究提供新的方向。

摘要:生命离不开氧，细胞的氧化还原状态直接调控蛋白质等生物大分子功能，介导细胞信号转导以及衰老、神经退行性疾病、代谢病、肿瘤等许多生理和病理过程。鉴于20世纪50年代提出的自由基衰老学说，长期以来氧化应激常与氧化损伤混为一谈，“抗氧化”一度成为“抗衰老”的代名词。本文结合本实验室相关研究工作及领域前沿，提出三个对“氧化应激”的重新认识：第一，氧化应激不等于氧化损伤，具有重要生理功能；第二，氧化应激不是“万金油”，氧化还原调控具有特异性，氧化还原修饰是其作用机制；第三，不能泛泛抗氧化，氧化还原平衡具有精准属性，抗氧化要考虑5R（right species，right place，right time，right level，right target）原则，精准氧化还原医药时代已开启。未来挑战体现在氧化还原生物学与医学基础研究、氧化应激在生理和病理过程及环境胁迫中的特异分子机制研究及精准氧化还原干预三大方面，需要多学科交叉、基础与临床研究深度合作、国际协同攻关，实现对生命过程氧化还原认识的突破、机理的突破、精准干预的突破！

摘要:光系统I被认为是自然界中最高效的纳米光化学机器，其复杂的结构和精细的调控机制确保了光合作用的高效进行。绿色植物光系统I由核心复合物和多样的外周捕光天线构成，并参与包括状态转换、环式电子传递等多种光合作用调节过程。本文主要以笔者所在实验室在绿色植物光系统I及其参与光合作用调控的结构生物学方面取得的进展进行综述，使人们对这一领域有更深入的理解。

摘要:细胞焦亡是一种由膜打孔蛋白gasdermin（GSDM）家族介导的膜裂解性细胞程序性坏死，在机体抵御病原感染、清除变异或有害细胞等生物学过程中发挥关键作用。哺乳动物具有双结构域自抑制特征的GSDM蛋白通过上游蛋白酶切割释放N端的效应结构域，在细胞膜上发生剧烈的构象变化并寡聚打孔，介导裂解性的细胞焦亡。GSDM蛋白进化保守，在包括细菌在内的多种生物体中普遍存在，蛋白酶切割释放膜打孔活性是GSDM蛋白激活的通用机制。最近在一些低等真核生物中发现了缺少C端自抑制结构域的非经典GSDM蛋白，它们采用非酶切依赖的全新机制激活膜打孔活性，介导细胞死亡。由于细胞焦亡高度促炎的免疫学特征，机体通过基因转录和蛋白质翻译后修饰等多种方式精确地调控GSDM蛋白的活性，从而控制细胞焦亡的程度和产生的炎症效应；病原菌在和宿主免疫系统的博弈中，也进化出专门的机制直接拮抗宿主的细胞焦亡免疫防御。本文围绕近年来GSDM蛋白介导细胞焦亡领域的研究进展，系统地总结了GSDM蛋白的基本生物学特征，及其丰富多样的活化和调控机制，并展望了细胞焦亡研究的生物学意义和未来方向。

摘要:心血管疾病是一组累及心脏和血管的疾病，主要包括冠心病、中风等疾病。它是世界上引起死亡的主要原因之一，其发病率逐年上升。高血压是心血管疾病的主要危险因素。Wnt信号通路由一系列控制基本生物学过程的高度保守的级联事件组成。Wnt信号通路包括经典Wnt通路（或Wnt/β-catenin通路）、非经典平面细胞极性通路和非经典钙依赖通路。异常的Wnt信号通路能够引起和促进细胞增殖和分化、心脏畸形，以及各种恶性肿瘤，因此，以Wnt信号通路为靶点的药物设计具有巨大的治疗潜力。经典Wnt/β-catenin通路通过调节细胞增殖、迁移、凋亡、血脑屏障通透性、炎症、氧化应激和免疫反应等参与动脉粥样硬化、脑卒中等心血管疾病的发生发展。本文结合最新研究进展，综述Wnt/β-catenin信号通路在心血管疾病发生发展中的相关机制，希望为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路。

摘要:蛋白质棕榈酰化（palmitoylation）是一种常见的S-酰化修饰，通过将蛋白质锚定在细胞膜上，动态且可逆地调节其在膜上的分布，这对于神经系统的正常功能至关重要。越来越多的证据表明，特定的ZDHHC（zinc finger Asp-His-His-Cys motif-containing）蛋白酰基转移酶（以下简称ZDHHC酶）在神经元发育和可塑性中发挥关键作用，而棕榈酰化失调则是多种神经系统疾病的潜在病因。本文综述了ZDHHC酶在神经系统中不同脑区和细胞类型的表达及功能差异，探讨了蛋白质棕榈酰化的调控机制及其在神经退行性病变中的新兴作用。研究表明，ZDHHC酶在蛋白质序列上存在显著差异，并且其在神经系统中的表达具有区域特异性和细胞类型依赖性。这种异质性可能是调节神经元功能和突触传递的关键机制之一。多种神经退行性疾病中的关键病理蛋白（如淀粉样蛋白和亨廷顿蛋白）及其相关蛋白（如淀粉样前体蛋白和β位点切割酶1）都可以被棕榈酰化。异常的棕榈酰化可能通过影响这些蛋白质的稳态，加速神经退行性病变的进程。因此，通过调节这些病理蛋白的棕榈酰化状态，可能抑制其异常聚集及随之而来的神经毒性反应，进而为治疗神经退行性疾病提供新的潜在靶点。然而，当前的棕榈酰化检测技术仍存在一些限制，特别是在量化方面尚未有简便的方法。现有的棕榈酰化检测方法主要基于棕榈酸和半胱氨酸的标记和分析，但这些方法通常复杂且成本较高。此外，不同的检测方法可能会导致棕榈酰蛋白质组的结果存在差异，这进一步增加了研究的挑战性。深入理解棕榈酰化在神经系统疾病中的作用机制，并开发更有效的检测技术，对于揭示其致病机制和开发新的治疗策略至关重要。

摘要:疼痛是一种不愉快的感觉和情感体验，其涉及到多级神经加工过程，神经活动模式十分复杂。非侵入性脑功能成像技术可以实现在全脑水平上解析人类疼痛的神经机制。其中，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术因具有高空间分辨率的优势，使其在探索人类疼痛的神经机制研究中得到了广泛的应用。本文聚焦于人类疼痛的fMRI研究，首先概述了疼痛相关的脑响应研究发现，梳理了与疼痛加工相关的多个脑区功能活动变化。然而，调节单一脑区的功能难以影响疼痛体验，提示疼痛加工涉及多脑区之间的协同作用。由此，本文综述了参与疼痛加工的脑区之间交互现象，这些研究揭示了多条神经通路以串行或并行的方式构成了复杂的疼痛神经网络，进而处理与疼痛相关的感觉、情绪和认知信息。基于上述研究，近年来不断更迭发展的超高场强fMRI及脑脊同步成像技术，助力人类疼痛研究深入到核团和脊髓层面，拓展了疼痛神经网络的精细度和全面性。综上，本文提出了人类疼痛的神经网络表征，并以此为基础指导神经调控技术调节异常的神经网络表征，进而实现缓解疼痛症状的目标。最后，本文讨论了当前疼痛神经表征研究的局限性，并提出了探索疼痛特异性表征，对比实验诱发性疼痛和临床自发性疼痛，以及疼痛个体化表征的研究展望。

摘要:联接组学作为研究不同脑区、不同神经元之间突触联接模式的一个重要神经科学研究领域，是理解神经计算，揭示情感、学习、认知等复杂功能的关键之一。其中微米级的介观联接组学以其独有的优势成为了目前在啮齿类动物等的神经系统研究中应用最为广泛的技术，且在非人灵长类动物的脑科学研究中也有着重要的应用前景。传统的介观联接组学测量技术通常采用荧光标记和光学成像的原理，对神经环路进行顺行或逆行示踪。为了实现单细胞精度的示踪成像以绘制更精细的联接图谱，人们发明了稀疏标记神经元的方法，但在单个动物的示踪通量、数据的多组学跨模态整合等方面仍面临着挑战。近十年来，基于DNA条形码的高通量介观联接组测量技术正快速发展，与传统的介观联接组学测量技术相比具有高通量、低成本以及多组学分析的优势。本文根据示踪原理及所用病毒感染模式的不同介绍了几种较成熟的基于DNA条形码的介观联接组学代表性技术，并从技术原理、技术应用以及技术的优缺点等方面进行总结。最后，总结了基于DNA条形码的高通量介观联接组测量技术领域的发展现状，并提出了一些未来的研究方向。

摘要:光学神经调控技术，包括光遗传学和红外光神经刺激，可通过不同机制有效调节大脑功能和行为。这些前沿技术能够精确地操控大脑特定区域，选择性地调控特定神经元的活动，从而探究神经活动与行为之间的因果关系，更深入地理解大脑在复杂环境中的动态活动。非人灵长类动物作为研究这些复杂大脑功能的重要模型，起到了连接基础研究与临床应用的桥梁作用。自2009年科学家在猕猴上应用光遗传学进行光学神经调控以来，这些技术已在非人灵长类动物中得到了有效验证和应用。本文综述了近年来利用光遗传学和红外神经刺激技术调节非人灵长类动物大脑功能和行为的最新研究进展，并讨论了当前光学神经调控技术的应用现状，强调了其对于推动解析大脑功能的重要性。同时也探讨了光学神经调控技术在非人灵长类上的进一步研究和应用所面临的挑战。

摘要:种类多样的神经元有序排列和特异性的连接形成了大脑新皮层的6层组织，从而构成了神经系统高级功能的核心。了解大脑新皮层发育形成的机制将为理解哺乳动物乃至人类的生理与行为提供理论基础，也为神经系统疾病诊疗带来重大影响。本文以微RNA（microRNAs，miRNAs）为对象，结合笔者实验室工作，总结近年来所发现的miRNAs在大脑皮层层次形成过程中的研究进展，特别是在神经干细胞时序性命运决定、投射神经元多样性的形成、神经元放射状迁移，以及分裂后神经元进一步命运特化等方面的进展，为大脑皮层的发育机制研究提供新的思路。

摘要:阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease， AD） 等神经退行性疾病对人类健康造成了严重威胁， 目前仍缺乏有效的治疗方法。近期，通过改进脑电异常的伽马节律网络来干预AD，为改善其疾病症状带来了新的希望。本文综述了近年来关于 40 Hz节律刺激对AD病理和认知功能影响的研究进展。研究表明，40 Hz节律刺激能够显著改善AD小鼠模型的病理特征和人类AD患者的认知能力。此外，40 Hz节律刺激对健康人的认知功能有一定的提升作用。本文讨论了40 Hz节律刺激的神经同步原理和作用机制，并评估了其作为一种非侵入式治疗手段的安全性。最后，分析了当前研究的局限性，并展望了未来的研究方向。总之，尽管40 Hz节律刺激对健康人的认知影响有限，但显示出作为AD治疗手段的潜力，未来需要进一步研究以确认其在临床应用中的有效性和作用机制。

摘要:与体外纯化的蛋白质复合物相比，细胞内处于工作状态的蛋白质复合物往往更为完整，并且其三维结构处于完全生理的构象，这对于理解蛋白质复合物在生命活动中发挥重要功能的结构基础尤为关键，也可以为药物设计等提供更精确的靶点信息。直接在细胞内解析蛋白质复合物的三维结构也被称为蛋白质的细胞原位结构解析，而冷冻电镜电子断层重构技术是原位结构解析的关键技术，但是电子断层重构技术的序列倾转数据采集通量低、数据处理较为繁琐，并且达到准原子分辨率对样品有特殊要求，这些问题成为了限制原位结构解析分辨率和实际应用的瓶颈。近年来，一种基于单张无倾转数据的蛋白质原位结构解析方法发展迅速，可以高通量地对细胞中的蛋白质复合物进行高分辨率结构解析，本综述将分析这类方法的原理，讨论这个方法相较于传统断层重构方法的优缺点，并对蛋白质的细胞原位结构解析进行展望。希望可以通过这篇综述，帮助结构生物学科研人员更好地选择合适的工具。

摘要:电子显微成像技术的快速发展使得对完整细胞、组织乃至整个机体进行高分辨三维结构解析研究成为可能，这些可进行大尺度生物样品三维结构研究的电子显微成像技术统称为体电子显微学技术（volume electron microscopy，vEM）。近年来，vEM在研究尺度、分辨率、吞吐量和易用性等方面发展迅速，在整个生命科学领域的应用呈爆炸式增长，该技术因此被《自然》（Nature）评为2023年最值得关注的七项前沿技术之一。然而，vEM相关技术的发展和应用在国内起步较晚，亟待进一步推广。本综述涵盖了vEM的发展历程、技术分类、样品制备、数据收集、图像处理等全方位的内容，便于生命科学、医学等领域研究人员去了解、学习、应用和进一步发展该技术。

摘要:近年来，随着原位冷冻电镜技术和人工智能技术的不断发展，结构生物学的研究模式发生了重大转变。结构解析不再局限于分离提纯的单一生物大分子，而是在细胞甚至组织内原位直接解析生物大分子的高分辨率结构，并对亚细胞区域整体分子景观进行结构探索，从而更深刻地理解细胞与组织内生命活动的分子机制。通过展示细胞内不同蛋白质复合物的精细原位结构，可以进一步生成蛋白质组的可视化定量空间分子结构功能图谱，即可视蛋白质组学。以原位冷冻电镜技术为代表的新技术能够在空间水平阐明细胞内蛋白质组的三维相互作用网络，促进从整体上系统性地理解细胞内生物大分子结构功能与互作机制。为推动中国原位冷冻电镜技术和可视蛋白质组学的发展，本文总结了其研究模式和最新前沿进展，结合具体实例展示了新概念与新技术的先进性，并对发展前景进行了展望。

摘要:近年来，脑机接口的临床实验进展使得该技术受到了越来越多的关注。本文综述了植入式脑机接口（implantable brain-computer interfaces，iBCIs）的系统实现及最新临床进展，随后对制约iBCIs规模化的关键技术及挑战展开了讨论。在系统实现部分，本文将前端电极分为刺入式和贴附式两种类型展开介绍，并将实验范式视作解码器的学习基准放置于信号处理与解码器部分进行讨论，同时将效应器视作iBCIs系统的关键部分进行了单独的讨论分析。在临床进展部分，本文从患者的角度出发，将iBCIs系统的最新临床进展分为功能康复和功能替代两种类型并对两者的功能界限作了深入探讨。最后，文章提出，目前iBCIs关键技术挑战来源于多个方面，包括高通量且高生物相容性神经界面、准确且鲁棒的解码算法和涉及患者与制造商之间可能存在的伦理隐私安全问题。因此，iBCIs技术发展需要相关各方共同努力助力推进更为广泛且深入的临床应用。

摘要:基因组计划的成功不仅深化了人类对基因组结构的理解，也促使研究重点逐渐转向对蛋白质组学的解析。鉴于蛋白质在调节生物体内众多生理过程中的核心作用，蛋白质测序技术的发展显得尤为重要。DNA测序领域取得的巨大成就已经激发了研究者对纳米孔技术在蛋白质测序应用中的兴趣，特别是其在快速、便捷及成本效益方面的潜力。本文综述了当前蛋白质测序的主要方法，并特别聚焦于纳米孔蛋白质测序面临的挑战、最新的进展以及重大突破。随着纳米孔技术的持续改进，该技术有望在蛋白质组学领域提供更高效和更精准的测序解决方案。

摘要:荧光显微成像技术能够将细胞生理活动可视化，是现代生命科学研究的重要手段。超分辨成像技术的出现将研究推进到亚细胞结构层次，而具有纳米级分辨率的单分子定位成像技术成为了研究细胞器、大分子复合物空间分布及相互作用的有力工具。继2014年超分辨成像技术获得诺贝尔化学奖后，《自然》（Nature）发布的2024年值得关注的七大技术中再次将纳米级分辨率光学成像技术作为热点进行介绍，超高分辨率成像技术是重要的前沿研究领域。本文首先简要介绍了荧光显微成像技术的发展历史、荧光显微镜的基础概念、超分辨成像技术的基本概况，之后着重介绍了单分子超分辨成像技术的研究进展，并在最后对该技术的发展及应用做了展望。

摘要:适应性免疫在抗原识别和人体免疫过程中起到十分重要的作用。本文综述了抗原表位预测工具的研究进展及其在疫苗设计和免疫治疗策略中的应用，突出了其重要性。通过分析B细胞和T细胞抗原表位的识别机制，本文阐释了表位的种类及其在免疫反应中的作用。进一步详细讨论了B细胞和T细胞抗原表位的预测工具，特别是它们如何利用支持向量机、随机森林、深度学习等不同算法来解析表位信息，并介绍了当前该领域的最新发展现状。最后，本文对抗原表位预测技术的未来发展趋势进行了展望。

摘要:肿瘤干细胞是肿瘤中一小群具有自我更新和分化能力的细胞，是肿瘤发生、转移、治疗抵抗和复发的关键。肿瘤干细胞处于特定微环境中，其数量维持、自我更新和分化均受到微环境的精细调控，其中免疫微环境是肿瘤干细胞最关键的微环境之一。近年来肿瘤免疫疗法取得了较大成功，但是免疫治疗后耐药和复发频现，肿瘤干细胞与普通肿瘤细胞相比，具有更强的免疫逃逸能力，其在肿瘤免疫逃逸中的作用受到越来越多的关注。本文论述了肿瘤干细胞的发现历史和谱系来源，重点描述了肿瘤干细胞微环境中的免疫细胞类型，例如肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关树突状细胞等，剖析了肿瘤干细胞-免疫细胞相互作用机制，并阐述了靶向肿瘤干细胞及其免疫微环境的干预策略。随着肿瘤干细胞-免疫细胞共培养、单细胞测序和谱系示踪等先进技术的发展和应用，通过靶向肿瘤干细胞与免疫细胞的相互作用或逆转免疫抑制性微环境，抑制肿瘤干细胞的免疫逃逸，有望为肿瘤免疫治疗的耐药和复发难题提供潜在解决方案。

摘要:肿瘤免疫微环境是肿瘤发生发展的重要微生态，肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤免疫微环境中最丰富的免疫细胞，具有高度可塑性和异质性。受各种环境因素的调控，肿瘤相关巨噬细胞可分化为肿瘤促进或肿瘤抑制的不同亚群。这些环境因素复杂多变，但最终都是通过影响细胞内部组分、结构和功能的时间以及空间异质性来调控肿瘤相关巨噬细胞。线粒体是重要的细胞器，负责能量产生、物质代谢，也是多种信号传导的中枢。越来越多的研究发现，线粒体可以通过形态改变、代谢重编程、中间代谢产物或线粒体遗传物质等多种机制调控细胞功能。本文综述了线粒体调控巨噬细胞极化、重塑肿瘤免疫微环境的机制，并针对巨噬细胞线粒体相关肿瘤免疫治疗的现状进行了讨论和展望。

摘要:改善结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者的预后具有重要的临床和社会意义。免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方式，免疫检查点抑制剂已在DNA错配修复缺陷/高微卫星不稳定型CRC的治疗中实现了良好的临床转化，占绝大多数的DNA错配修复完整/微卫星稳定型CRC患者却很难在该疗法中获益。免疫疫苗、过继性细胞疗法等其他免疫疗法的临床研究也在积极推进中，虽然展示了一定的良性结果，但仍面临着难以有效突破肿瘤抑制性微环境等诸多问题而未能获得实质性进展。本文以各种免疫治疗方案相关的临床试验为主线进行综述，以期明确CRC免疫治疗的进展，为更优治疗方案的探索提供依据。

摘要:肝细胞癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，局部免疫微环境与肿瘤疾病的发生发展及治疗效果密切相关。肿瘤细胞可诱导免疫细胞表型和功能改变塑造免疫抑制微环境，减弱免疫系统杀伤功能。同时，免疫细胞代谢调节对机体抗肿瘤免疫应答至关重要。肝癌微环境中的代谢产物及肠道菌群代谢物失衡可通过调控免疫细胞表型和功能重塑影响肝癌进展。目前，肝癌细胞与微环境免疫细胞之间相互作用导致肿瘤免疫逃逸已成为当前研究的热点。本文总结了肝癌免疫抑制微环境的构成及其代谢调控，并探讨了靶向微环境重塑治疗肝癌的潜在策略，为肿瘤免疫治疗提供新思路。

摘要:基因编辑技术是指利用人工核酸酶对细胞和个体中特定的基因序列进行插入、替换或删除等编辑修饰。CRISPR/Cas9核酸酶的发现是基因编辑技术发展的一个里程碑，但其编辑产物的精确性和脱靶效应依然是限制其应用的关键因素。近年来以引导编辑技术为代表的衍生性编辑工具因高效且精准而受到广泛关注。该系统能够以不可逆的方式在基因组中靶向引入多种类型的遗传变化，包括12种可能类型的点突变，以及片段的插入和缺失及其组合，而无需DNA双链断裂（DSB）或者供体DNA模板。引导编辑技术结合了CRISPR/Cas9的靶向性和逆转录酶的精准编辑能力，使得编辑产物更加精准。本综述将深入探讨引导编辑技术的发展、优化以及在DNA大片段编辑中的应用。

摘要:成簇规律间隔短回文重复（clustered regulation interspaced short palindromic repeats，CRISPR）和CRISPR相关蛋白质（CRISPR-associated protein，Cas）系统被广泛应用于基因组编辑、转录调控以及细胞实时成像等，并已在农业、工业和医学等领域展示出巨大的应用潜力。该技术的应用取决于CRISPR/Cas的五大属性：靶向、解旋、切割、滞留和旁切。本综述将主要以化脓链球菌（Streptococcus pyogenes）的CRISPR/Cas9为例，聚焦于CRISPR/Cas的滞留属性，梳理相关进展，讨论其在基因编辑技术开发中的应用与挑战。

摘要:基因编辑技术是生命科学领域最具变革的突破性技术之一，它的出现使基因组的遗传操作变得极为便捷。传统的CRISPR/Cas基因编辑通过引发DNA双链断裂（DSB）发挥作用，特别适合基因失活的研究，但在基因的精准修饰方面略有不足。新的基因编辑技术可以不依赖DSB和同源重组修复（HDR），达到了前所未有的精准度，目前已经开发了包括碱基编辑、引导编辑和CRISPR相关转座酶（CAST）在内的多种编辑系统，实现了从单个核苷酸到DNA大片段范围内的精准编辑。近年来，这些精确基因编辑工具的优化大大提高了编辑的效率、特异性和多功能性，如能够实现颠换的碱基编辑器、更高效和精准的增强型引导编辑系统，以及用于大段DNA精确插入的CAST系统，极大扩展了这些工具的应用范围。同时，体内递送系统的持续发展也极大推动了精准基因编辑工具的治疗应用，有效的递送系统对于基因治疗的成功至关重要，近年来在病毒和非病毒载体方面的进展提高了体内基因编辑的有效性和安全性。精确基因编辑技术在治疗遗传性疾病方面潜力巨大，本综述讨论了精准基因编辑工具和递送系统的最新进展，及其在心肌病、肝病和听力疾病等遗传性疾病中的临床前治疗应用，也讨论了技术在安全性和特异性的优化、递送系统的改进等方面存在的挑战，凸显了其从根本上治愈疾病的巨大潜力。

摘要:人类遗传病致病基因一半以上是点突变，对其进行精确、高效的原位修复是遗传病治疗最理想的方式。鉴于点突变中大部分为鸟嘌呤（G）与腺嘌呤（A）之间的转换，而基于CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-Cas9）系统的腺嘌呤碱基编辑器（adenine base editor，ABE）通过将A转换为G，从而修复这些突变，因此该种碱基编辑在人类遗传病治疗中特别重要。近年来，ABE不断被优化，特别是碱基编辑器的活性和保真性均被提高。本文总结了有关ABE的研究进展，特别是ABE研发过程中重要的突变体，同时对现有ABE仍然存在的缺陷进行了思考。另外，对ABE在临床（含临床前研究）方面的相关应用也进行了回顾。本文为发现和优化新型ABE及其应用提供参考。

摘要:胰腺导管腺癌（PDAC）是一类进展迅速、早期诊断困难的恶性消化系统实体肿瘤，多数患者就诊时已失去根治性手术切除机会。PDAC组织中的多种细胞成分和非细胞成分组成复杂的调控网络，共同塑造了代谢异常的肿瘤微环境，导致临床化疗和免疫治疗等效果受限。纳米技术的发展为PDAC的高效药物递送和精准靶向治疗提供了新思路。本文从靶向肿瘤细胞与肿瘤微环境两个方面，综述了近年来基于纳米药物递送系统的PDAC治疗策略，并总结了本团队在相关领域的研究进展，为胰腺癌的治疗提供参考。

摘要:近年来，信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）疗法作为一种革命性的治疗手段，在遗传性疾病、传染病以及癌症治疗领域展现出巨大潜力。然而，mRNA分子的不稳定性和体内递送的低效性仍是限制其广泛应用的关键挑战。本综述聚焦于脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）作为高效载体在mRNA递送系统中的最新进展与应用，系统地概述了mRNA治疗在疫苗、蛋白质替代疗法和基因编辑治疗中的应用，并基于LNP基础四组分的改造、第五组分的引入、表面改性以及机器学习辅助LNP迭代开发等四个方面，详细介绍了工程化修饰LNP的方式以及在治疗中的应用。

摘要:组氨酸磷酸化（pHis）在原核和真核生物的生命活动中发挥重要调控作用，并与包括恶性肿瘤在内的多种病理过程相关。pHis修饰中磷酰胺键在高温和低pH下容易断裂，其高度不稳定性导致对pHis修饰的鉴定和研究进展缓慢。近年来，磷酸化蛋白质组学新技术的发展以及pHis特异性抗体的出现，推动了pHis修饰蛋白底物的鉴定和功能研究。首次在哺乳动物细胞中鉴定到超过700个pHis修饰蛋白，并陆续发现黏着斑激酶（FAK）和磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）等蛋白质的pHis修饰能促进肿瘤发展。本文主要探讨组氨酸激酶和组氨酸磷酸酶在调控特定蛋白质pHis修饰中的关键机制及其功能，以期为pHis修饰蛋白的生物学功能研究奠定基础。

摘要:近年来，单细胞测序技术的发展极大地推动了单细胞基因组和转录组的研究。然而，直接关联单细胞生命过程的蛋白质组学研究则因技术进展缓慢而受限。随着样品前处理技术、色谱分离技术和质谱检测技术的进步，单细胞蛋白质组学（single-cell proteomics，SCP）的分析灵敏度显著提升。本综述深入回顾了SCP的发展历程及其在生命科学研究中的应用。在样品前处理方面，针对不同细胞的存在形式，研究者开发了基于声波激发、微流控芯片和激光切割等单细胞分选方法，并逐步从多步法前处理流程统一到一步法，降低了样品处理过程中的损失。在质谱技术方面，无标记定量（label-free quantification，LFQ）与基于同位素和同质素标记的方法都得到了充分的探索，各具技术优势与不足。在应用层面，SCP已在胚胎细胞早期发育、干细胞分化、肝脏组织空间异质性等方面揭示了新的生物学发现。最后，总结了当前SCP技术面临的挑战，包括检测通量、成本和数据分析的复杂性，并展望了其未来的发展方向，强调了SCP在基础研究和临床应用中的广阔前景。

摘要:DNA复制是生命体最基础的代谢过程。在人细胞中，数千个DNA复制源在染色质环境下被同时激活，共同起始DNA复制过程并完成基因组的拷贝。复制过程有组织地进行，既受到染色质环境的约束和调控，又需协调与其他DNA代谢事件的关系，以保证基因组DNA和表观遗传信息准确且稳定地继承。随着研究技术的发展和研究数据的积累，系统性、整体性地研究真核细胞，尤其是哺乳动物细胞，在复杂染色质环境下的DNA复制是未来的研究趋势。本文将从多个角度总结真核DNA复制在染色质环境中的多层级调控模式，期望为今后的研究带来启示。

摘要:目的 驱动蛋白3的颈部螺旋与其后的蛋白质序列相互关联，形成一个延长的颈部，其中包含一个特征铰链结构。该特征性铰链在不同的驱动蛋白中表现出多样性，在驱动蛋白KIF13B中，这个铰链仅由一个脯氨酸残基组成，而在驱动蛋白KIF1A中，则由一个长的柔性无规卷曲构成。然而，这个颈部铰链在控制驱动蛋白持续运动方面的功能仍不明确。方法 本文对KIF13B和KIF1A的颈部铰链区的氨基酸残基进行突变改造，并通过单分子运动实验研究铰链区突变对驱动蛋白运动行为的影响。结果 在KIF13B中，在铰链区——脯氨酸前后插入柔性残基对其运动的速度以及持续性都有不同程度的影响，而去除该脯氨酸则可以同时提高运动速度和持续性。在KIF1A中，删除整个柔性颈部铰链仅仅增强了其运动的持续性。同时，把驱动蛋白1的颈部铰链区用改造后的驱动蛋白3的颈部铰链区进行替换，同样能够提高驱动蛋白1的持续运动能力。结论 驱动蛋白3颈部铰链控制其持续运动能力，适当改造可以调整马达的运动行为，这为重塑驱动蛋白马达的持续运动提供了一种新策略。

摘要:目的 三阴性乳腺癌（TNBC）是目前预后最差的乳腺癌亚型，并且缺乏有效的治疗靶点。集落刺激因子（CSFs）是一类能调节血细胞生成和刺激免疫细胞生长发育的细胞因子，在TNBC的恶性进展中发挥重要作用。本文旨在根据集落刺激因子相关基因（CRGs）的表达情况，构建一种新的预后模型，并且分析TNBC对免疫治疗和药物治疗的敏感性。方法 从公共数据库中下载CRGs，在TCGA-BRCA数据库中筛选在正常和TNBC组织中表达差异的CRGs。通LASSO Cox回归分析确定用于构建模型的差异基因并建立CRGs风险评分（CRRS）。进一步在高低风险组中分析了CRRS与患者预后、临床特征、肿瘤微环境之间的相关性，并评估了CRRS与免疫治疗和药物敏感性之间的关系。结果 鉴定了842个在TNBC患者乳腺癌组织中存在表达差异的CRGs，并确立了13个CRGs用于构建预后模型。Kaplan-Meier生存曲线、时间依赖性受试者工作特征曲线等证实了高CRRS的TNBC患者总生存期更短，并且在GEO数据库中进一步证实了CRRS预后模型的预测能力。结合临床特征的列线图证实CRRS是TNBC患者预后的独立因素。并且高风险组患者肿瘤微环境中免疫浸润水平较低，对部分化疗药物敏感。结论 本文开发了由13个DEGs组成的CRRS模型，该模型可能成为预测TNBC患者预后和指导临床治疗的有用工具，并且其中的关键基因可能是未来治疗的潜在分子靶标。

摘要:目的 肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AMs）能够处理表面活性物质来维持肺泡膨胀开放，并充当防御病原体入侵的第一道免疫防线，对肺部微环境稳态的维持至关重要。已有研究表明，肺纤维化过程中，单核来源的AMs持续释放促炎因子和趋化因子，招募更多免疫细胞到受损区域，维持并加剧炎症，从而发挥负面作用。目前，大多数研究聚焦于肺纤维化微环境AMs的基因表达水平，而在蛋白质功能和调控方面的报道较少。本研究旨在探讨正常生理条件下与肺纤维化后AMs的差异表达蛋白（differentially expressed proteins，DEPs），以便更全面地理解AMs在肺纤维化发展过程中的作用。方法 本研究建立博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型，利用流式细胞分选技术收集来自生理盐水对照组和肺纤维化模型的AMs（每个样本2.5×10⁵个细胞），通过无标记蛋白质组学方法获得蛋白质表达谱。结果 通过将生理盐水组与已公开的生理AMs蛋白质组数据比对发现，本研究产出的蛋白质组数据质量较高，能够满足研究需求。综合分析结果显示，与对照组相比，博来霉素组AMs有778种蛋白质表达上调。此外，上调的DEPs中富集通路包括I-κB/NF-κB通路、炎症反应调节通路、吞噬调节通路、TGF-β通路和HIF-1通路，表明肺纤维化微环境中的AMs具有促炎和促纤维化功能。对DEPs的蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明，Tlr2和Pycard之间的相互作用是AMs促炎表型的控制节点，从而导致肺纤维化进展。结论 本研究探讨了AMs在肺纤维化微环境中蛋白质表达谱的变化。结果发现，AMs显著上调多条与炎症和纤维化关联的通路蛋白，并提示Tlr2和Pycard的相互作用是AMs表现出高度促炎活性的控制节点。

摘要:糖酵解是生物化学课程教学中有关葡萄糖代谢的重点内容之一，也是微生物学、海洋生物学、动物学、细胞生物学、生物工程学等相关专业教学中所涉及的难点内容之一。糖酵解途径十分复杂，有10个反应步骤，参与的酶多，中间产物多，既消耗ATP又合成ATP。在现有教学中，教师们通常按照糖酵解的反应步骤依次讲解（本文称顺序教学法，简称顺序法），导致教与学的效果不太理想。本研究聚焦糖酵解途径中葡萄糖的碳链变化，提出一种新的教学思路：从结果来看，糖酵解就是一分子（6C）葡萄糖等分成为两分子（3C）丙酮酸的过程。要实现己糖分子的等分，就需要在己糖碳链的首尾分别加上一个磷酸基团，生成1,6-二磷酸果糖，导致分子中间（C3-C4）发生化学键断裂，产生两分子磷酸丙糖。之后发生的5步反应，是磷酸丙糖经过磷酸基团转移等步骤生成丙酮酸。这种从“己糖碳链等分”入手进行糖酵解教学的方法，称为“己糖碳链等分教学法”（简称己糖等分法）。招募研究生（n=63）和本科生（n=39）作为教学调研的被试，他们在本科阶段均接受过“顺序法”教学。采用“己糖等分法”开展糖酵解的教学并进行问卷调查。结果显示，在接受“己糖等分法”教学之前，同学们普遍认为要理解和记住“糖酵解”的反应步骤比较困难，要准确默写出“糖酵解”每一步化学反应就更加困难，并且记住后又容易遗忘。采用“己糖等分法”教学和学习后，绝大多数研究生感觉“糖酵解”的每一步反应都变得容易理解和记忆了，并且要写出反应步骤变得相对简单。对本科生进行同样的教学与调研，将其统计分析结果与研究生进行比较，二者无显著差异（P>0.05）。因此，“己糖等分”教学法能够让学生更容易理解糖酵解机理，便于记忆，也有助于培养学生自觉动脑、勤于分析的习惯，从而获得更好的学习效果。