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G蛋白偶联受体家族的发现和结构机理研究——2012年诺贝尔化学奖解读
Discovery GPCR superfamily and elucidation its working mechanisms and structures, ——to decode 2012 Nobel Prize in chemistry
投稿时间:2012-10-22  修订日期:2012-10-22
中文关键词:  G蛋白偶联受体,结构,扩散型配体,G蛋白,磷酸化,抑制蛋白,G蛋白偶联受体蛋白激酶
英文关键词:G protein coupled receptor, Structure, Diffusive ligand, G protein, Desensitization, Phosphorylation, Arrestin, GRK
基金项目:
作者单位E-mail
肖鹏 山东大学医学院生物化学和分子生物学研究所济南 250012山东大学实验畸形学教育部重点实验室济南 250012  
杨乐 山东大学医学院生物化学和分子生物学研究所济南 250012山东大学实验畸形学教育部重点实验室济南 250012
山东省立医院
济南 250021 
 
Cheng ZHANG Stanford University School of Medicine, Stanford 94305, USA  
王江云 中国科学院生物物理研究所北京 100101 jwang@ibp.ac.cn 
孙金鹏 山东大学医学院生物化学和分子生物学研究所济南 250012山东大学实验畸形学教育部重点实验室济南 250012
山东省立医院
济南 250021 
 
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中文摘要:
      2012年度诺贝尔化学奖被授予两名美国科学家,罗伯特•洛夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩•克比尔卡(Brian K. Kobilka),以表彰他们在G蛋白偶联受体(GPCR)的发现和工作机理研究方面所做的奠基性贡献。G蛋白偶联受体不仅构成了细胞信号转导中最重要的模块系统,同时它们还是半数处方药物的作用靶点。从20世纪70年代开始,Lefkowitz通过专注于研究“战斗或逃离-激素”的受体—肾上腺素能受体,并不断在技术上探索和更新,一直引领着GPCR的领域的发展。Lefkowitz的贡献包括却并不仅仅限于:通过放射性标记配体而证明GPCR的存在,提出三元化合物模型(Ternary complex model),揭示了受体脱敏和磷酸化调节的机制,以及受体的偏向性信号转导(receptor biased signaling)。Lefkowitz和Kobilka克隆了第一个以扩散型化合物为配体的GPCR基因,明确了GPCR超家族的存在。Kobilka在独立实验室后,通过长时间的摸索,打破了扩散型配体GPCR的结晶瓶颈并成功解析了第一个GPCR/G蛋白复合体结构。目前我们关于GPCR的知识很大程度上受益于Lefkowitz和Kobilka的开创性工作。随着对GPCR工作机理的深入认识以及新技术的发展,GPCR领域正在酝酿更大的进展,包括孤儿GPCR功能鉴定,GPCR与效应分子(如arrestin)所组成复合体的结构解析,以及基于受体结构信息的新药的研发。这些进展,不仅会帮助我们理解生物信号转导的细节,而且将会给临床重大疾病的诊疗提供新的方案。
英文摘要:
      The 2012 Nobel Prize in Chemistry was awarded to two American Scientists, Dr. Robert Lefkowitz and Brian Kobilka, for their fundamental contributions in the discovery and mechanism of G protein coupled receptors (GPCR). GPCR not only constitute one of the most important modular systems for cellular signaling; but also more than half of the prescription-drug targets. Through the development of many new techniques, and focused investigation on the receptor of “fight or flight hormone”, the adrenergic receptor, Prof. Lefkowitz led the GPCR research since 1970s. Lefkowitz’s contributions to our understanding of GPCR include but not limited to the identification of GPCR by radio-ligand binding, construction of the ternary complex model, elucidation of the receptor desensitization mechanism, and the concept of the receptor biased signaling. Professor Lefkowitz and Dr. Kobilka cloned the first GPCR gene for a diffusive ligand, which led to the identification the GPCR superfamily. In setting up his independent lab, Kobilka broke the technical barrier for crystalizing GPCR with diffusive ligands, and solved the first GPCR/G protein complex structure. Therefore, our current understanding of GPCR has greatly benefitted from the work of Profs. Lefkowitz and Kobilka. With the current great progresses in GPCR working mechanism and development of important techniques, we are now poised to make even greater discoveries in the future, including the characterization of orphan GPCR functions, complex structures of GPCR with their effectors including arrestin, and most importantly, identification of new pharmacological agents based on new structural information. These discoveries will not only help in detailing mechanisms of biological signal transductions, but will also bring great innovations to clinical treatment for many devastating diseases.
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