姚勤,张玉英,吴凯源,褚博煜,陈畅.川陈皮素通过增强CREB信号挽回GSNOR转基因小鼠和自然衰老小鼠的认知功能损伤[J].生物化学与生物物理进展(待发表)
川陈皮素通过增强CREB信号挽回GSNOR转基因小鼠和自然衰老小鼠的认知功能损伤
Increasing CREB signaling by nobiletin rescues cognitive impairment in both GSNOR transgenic mice and natural aging mice
投稿时间:2019-05-14  修订日期:2019-05-25
中文关键词:  亚硝基谷胱甘肽还原酶,一氧化氮,磷酸化CREB,川陈皮素,衰老相关的认知损伤
英文关键词:S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR), nitric oxide (NO), CREB phosphorylation, Nobiletin, age-related cognitive impairment
基金项目:国家重点研究开发项目(2017YFA0504000)和国家自然科学基金(31570857、91849203、31800969)
作者单位E-mail
姚勤 西南医科大学基础医学院 1045186545@qq.com 
张玉英 中国科学院生物物理研究所  
吴凯源 中国科学院生物物理研究所  
褚博煜 中国科学院生物物理研究所  
陈畅 西南医科大学基础医学院
生物大分子国家重点实验室中国科学院生物物理研究所
中国科学院大学
北京脑科学研究中心 
changchen@moon.ibp.ac.cn 
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中文摘要:
      随着世界人口的老龄化,与年龄相关认知功能障碍的威胁越来越大。研究年龄相关认知功能损伤的发病机制及寻找有效的防治策略具有重要意义。我们之前的研究表明,衰老小鼠海马中S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(S-nitrosoglutathione reductase , GSNOR)显著升高,神经元特异性高表达GSNOR转基因小鼠在行为学检测中表现出认知功能障碍。然而,其分子机制仍不清楚。在本研究中,我们发现CREB信号通路在GSNOR高表达转基因小鼠及原代培养小鼠海马神经元中均被GSNOR下调。在Y迷宫中检测表明,连续七天腹腔注射CREB激活剂川陈皮素,能改善GSNOR过表达小鼠的认知损伤。进一步通过恐惧箱实验及Y迷宫测试研究川陈皮素对自然衰老小鼠认知功能的作用,发现川陈皮素能显著提高自然衰老小鼠在Y迷宫测试中的正确选择率以及在恐惧箱中的冻结时间,表明川陈皮素能显著改善衰老相关的认知功能。同样,川陈皮素上调了CREB磷酸化以及PSD95及GLUR1的水平,表明CREB信号上调在改善自然衰老认知功能损伤中发挥了重要作用。本研究为衰老认知功能损伤机制及改善方法提供了新的依据,GSNOR高表达转基因小鼠也可能成为一种新的认知功能损伤模型。
英文摘要:
      With the aging of the world"s population, the threat of age-related cognitive impairment is increasing. It is of great significance to study the mechanism of age-related cognitive impairment and find effective strategies to rescue it. Our previous studies have demonstrated that S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR) was significantly increased in the hippocampus of aging mice and neuronal-specific GSNOR transgenic mice showed cognitive impairment in behavior tests. However, the mechanisms underlying this process remain unclear. Here, we found that CREB signaling was significantly decreased by GSNOR in cultured mice hippocampus neurons and GSNOR transgenic mice. Up regulation of the CREB signaling pathway by nobiletin rescued the cognitive impairment in GSNOR transgenic mice in Y-maze test. Nobiletin also showed protective effects on memory impairment in aging mice model. These results provide a new mechanism for the cognitive impairment in GSNOR transgenic mice and provide a new potential strategy to improve the cognitive function by nobiletin. GSNOR transgenic mice may be used as a screen model as age-related cognitive impairment.
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