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1 内质网的结构与功能
内质网是真核细胞中由单位膜围成的三维网状结构，在细胞内膜系统中占据中心地位，根据表面是否有核糖体附着，可分为糙面和光面内质网两种. 内质网主要负责蛋白质折叠与组装、脂质合成、囊泡运输以及C
a2+ 储存，其对稳态条件的改变极为敏感[6] . 内质网在细胞凋亡、自噬及坏死过程中起重要作用[7,8,9,10] .当细胞受到各种生理病理因素刺激时，会造成内质网稳态失衡，使得内质网腔内未折叠和错误折叠蛋白质累积或C
a2+ 浓度发生改变，诱发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress），继而激活未折叠蛋白质反应（unfolded protein response，UPR）[11,12] . UPR主要是未折叠蛋白质在内质网中累积，诱导内质网分子伴侣蛋白GRP78/BIP （78 ku glucose-regulated protein）与3种跨膜感受蛋白，PERK（PKR-like endoplasmic reticulum kinase）、IRE1（inositol-requiring protein 1）和ATF6（activating transcription factor 6），解偶联. UPR的激活主要包括3条信号转导通路：a. 活化后的PERK磷酸化eIF2α，阻断蛋白质合成，促进ATF4翻译，促使内质网恢复稳态；b. 活化后的IRE1具有核酸内切酶活性，剪切胞质中mRNA分子xbp-1，产生有活性的转录因子XBP-1s进入细胞核并调节下游基因的表达；c. ATF6与GRP78/BIP分离后转运入高尔基体，先后被site1和site2蛋白酶水解激活，转入细胞核并促进基因表达. 持续的ER stress将会诱发细胞凋亡[13,14,15] . ER stress在炎症反应以及自噬过程中同样发挥重要作用.细胞内游离C
a2+ 可作为多效性第二信使参与调控卵母细胞受精、胚胎形态形成、细胞分化、细胞增殖以及细胞死亡等生理学过程[16] . 内质网是细胞内Ca2+ 储存的主要场所，多种刺激因素可诱导Ca2+ 从内质网释放进入胞质. 内质网Ca2+ 的释放一方面可诱导ER stress调控细胞凋亡；另一方面可导致胞质和线粒体Ca2+ 超负荷，增强线粒体敏感性从而诱发细胞凋亡[17,18] .纳米材料作用于细胞后可直接或间接损伤内质网结构，诱导ER stress、内质网C
a2+ 内环境紊乱及功能障碍[6,17,19,20] . 内质网的功能状态在稳定细胞功能和维持细胞存活中起着重要作用[5] . 研究表明，内质网功能变化参与多种疾病如中风、癫痫、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、糖尿病等的发生[18] . -
2 内质网与细胞凋亡
内质网作为细胞中的重要细胞器，其在细胞凋亡中的作用机制受到广泛关注. 内质网参与纳米材料诱导的细胞凋亡机制主要包括UPR、ER stress激活的Caspase-12级联反应以及C
a2+ 信号通路（图1）. -
2.1 内质网在典型金属及金属氧化物纳米材料诱导的细胞凋亡中的作用
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2.1.1 内质网在Ag-NPs诱导的细胞凋亡中的作用
Ag-NPs由于其独特的抗菌效应，广泛应用于日常消费品以及医药产品中. 随着Ag-NPs的大量使用和废弃，其对环境健康效应产生了一定的威
胁[21,22] . 作为典型的纳米颗粒，Ag-NPs以聚合物大规模内吞或单体被动扩散的方式进入细胞中，且低剂量暴露即可诱导细胞凋亡[23,24] .Ag-NPs可诱导哺乳动物细胞内质网出现损
伤[19,20] . Zhang等[6] 研究发现，Ag-NPs能够引发内质网内Ca2+ 稳态失衡，导致线粒体Ca2+ 超载，诱导ER stress，诱导GRP78表达上调继而激活UPR（包括：a.诱导PERK及其下游eIF2α蛋白的磷酸化；b. 诱导IRE1α磷酸化进而剪切xbp-1；c. 激活ATF6），从而导致CHOP蛋白的表达上调，引发细胞凋亡. 此外，当Ag-NPs暴露于人乳腺癌细胞MCF-7和T-47D时，能够诱导细胞产生ER stress，激活PERK、IRE1α和ATF6. 一方面激活PERK-eIF2α通路调控ATF4，进而通过激活凋亡前体蛋白如CHOP而抑制抗凋亡Bcl-2家族蛋白，从而诱导细胞凋亡；另一方面激活IRE1α通路，进而激活JNK通路来调控Bcl-2家族蛋白xIAP和Mcl-1，从而诱导细胞凋亡. 该研究还发现HSP70水平的下调可能通过下调IRE1α激活Bax并对PARP进行加工，进而诱导细胞凋亡[25] . 对PVP-Ag-NPs暴露于斑马鱼胚胎的研究发现，PVP-Ag-NPs能够在内质网中聚集，并且抑制内质网中蛋白质的正常合成，最终诱导细胞凋亡[26] . 也有研究表明，在斑马鱼肝细胞中Ag-NPs能够诱导ER stress，包括激活ER stress标志基因bip，并协同atf-6和xbp-1s基因，共同影响凋亡前体基因p53和bax转录；而在斑马鱼胚胎中Ag-NPs能够诱导ER stress相关基因bip和synv上调，诱导凋亡前体基因noxa和p21转录发生改变，从而影响斑马鱼胚胎孵化以及发育形态学缺陷[27] . Huo等[21] 分别在体内和体外对Ag-NPs诱导的ER stress进行研究，发现Ag-NPs能够激活人支气管上皮细胞（16HBE）的ER stress信号通路，导致xbp-1s、chop/ddit3、trib3、adm2、asns等的mRNA水平上调，以及BIP、Caspase-12、cleaved Caspase-12、HERP和HSP70的蛋白质水平上调，进而诱导细胞凋亡的发生. 此外，该研究发现JNK信号通路在Ag-NPs诱导的内质网相关的细胞凋亡中起重要作用，且体内实验同样发现Ag-NPs能够诱导小鼠的肺和肾脏产生ER stress并激活细胞凋亡. 亦有体内研究表明，Ag-NPs能够剂量依赖性诱导氧化应激导致ER stress的发生，导致HSP70、BIP、p-IRE1、p-PERK和CHOP的蛋白质水平上调，以及chop和xbp-1s的基因水平上调，且肝脾肺肾作为Ag-NPs的主要靶器官，出现较高水平的应激压力并伴随凋亡的发生，但心脏和大脑中应激压力较弱[28] . Srivastava等[29] 研究发现，Ag-NPs和Ag+ 均能够诱导角质形成细胞（HaCat）和腺癌人类肺泡基底上皮细胞（A549）产生氧化应激和ER stress，该结果表明Ag+ 对于Ag-NPs诱导ER stress具有一定贡献. -
2.1.2 内质网在TiO2-NPs诱导的细胞凋亡中的作用
Ti
O2 -NPs作为一种典型的纳米金属氧化物，由于其高光催化性和超亲水性，被广泛应用于防晒产品、涂料以及生物医学领域[30,31,32] . 伴随其应用的广泛性，TiO2 -NPs在生产、使用以及运输等环节将不断释放到环境中，其生物安全性格外受到关注.研究发现Ti
O2 -NPs能够引起大鼠细胞内质网结构损伤，甚至导致内质网出现破损[33] . Chen等[34] 研究发现TiO2 -NPs可影响肥大细胞ER内Ca2+ 稳态. 深入研究表明，TiO2 -NPs能够诱导大鼠原代培养海马神经元细胞内质网体积增大，诱导内质网Ca2+ 稳态失衡，进而引发ER stress反应，导致GRP78、CHOP和Caspase-12蛋白质水平表达上调，最终诱导细胞凋亡的发生[35] . 此外，研究表明TiO2 -NPs能够引起原代培养的Sertoli细胞内质网出现肿胀，激活内质网特异蛋白GRP78表达上调，进而激活Caspase-12和CHOP表达，最终诱导内质网介导的细胞凋亡发生[5] . -
2.1.3 内质网在ZnO-NPs诱导的细胞凋亡中的作用
ZnO-NPs由于其独特的结构属性与理化性质，广泛应用于商业产品. 已有研究表明ZnO-NPs在全球的年产量达到31 500~34 000吨，其中约8%~20%将进入水环境
中[36] . ZnO-NPs在生产和使用的各个阶段对人类健康产生的潜在威胁均受到广泛关注.通过活体观察鼠肝癌组织切片，发现35 nm的ZnO-NPs能够诱导ER发生肿胀与囊泡
化[37] . 且ZnO-NPs可影响内质网对于Ca2+ 的摄入，导致内质网内Ca2+ 稳态失衡[38] . 深入研究发现ZnO-NPs能够降低线粒体膜电位，导致ROS增加，细胞内过高的ROS将会诱导ER stress反应，进而激活Caspase-12，从而诱导非线粒体依赖性的细胞凋亡[39] . Chen等[14] 研究发现，ZnO-NPs能够通过诱导ROS的产生进而诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）产生ER Stress，导致xbp-1s、chop和caspase-12的mRNA水平上调，以及BIP、CHOP、GADD34、p-PERK、p-eIF2α和 cleaved Caspase-12的蛋白质水平上调，从而激活Caspase-12依赖的ER stress通路，进而诱导细胞凋亡的发生，且该研究发现Zn2+ 在此过程中起重要作用. 此外，研究表明ZnO-NPs能够诱导人胎儿肺纤维原细胞产生ER stress，调控ERN1基因水平，剪切xbp-1的mRNA使其活化，激活IRE1信号通路，且ERN1能够上调Caspase-2水平，进而诱导细胞凋亡的发生[40] . 体内研究发现，ZnO-NPs能够引起小鼠肝脏组织细胞内质网出现肿胀，导致结构出现损伤，且剂量依赖性诱导细胞上调grp78、grp94、xbp-1和pdi-3的mRNA水平，并且诱导PERK和eIF2α磷酸化，从而诱导ER stress[41] . 持续的ER stress一方面诱导CHOP表达上调，导致促凋亡基因bax上调以及抗凋亡基因bcl-2下调，从而激活ER stress介导的细胞凋亡的发生；另一方面，ER stress通过激活IRE1，进而激活ASK-1信号通路，激活JNK凋亡信号通路；此外ER stress还可通过激活Caspase-12进而激活Caspase-3和Caspase-9，最终激活Caspase凋亡级联通路[41] . 另外，Kuang等[42] 研究发现，相比于大粒径（90 nm）ZnO-NPs，小粒径（30 nm）ZnO-NPs能够在小鼠肝脏组织中大量累积，通过诱导ROS促进perk、eif2α、atf4、chop、JNK、caspase-12、caspase-9、grp94以及bax的mRNA水平表达上调，激活ER stress. ER stress一方面激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路导致抗凋亡蛋白Bcl-2水平下调，另一方面通过IRE1α磷酸化激活JNK通路来抑制Bcl-2的抗凋亡功能并激活促凋亡蛋白Bax，进而激活Caspase级联反应，诱导细胞凋亡[42] . 此外持续的ER stress可激活Caspase级联反应，包括激活Caspase-12和Caspase-9，进而诱导细胞凋亡的发生[42] . -
2.2 内质网在碳纳米材料诱导的细胞凋亡中的作用
碳纳米管广泛应用于化学传感器、生物医学成像系统以及药物载体
等[43,44,45] . 研究发现，P-SWCNT能够诱导RAW264.7细胞发生内质网肿胀，导致ER stress及相关蛋白质如p-IRE1α和CHOP的上调. 此外，P-SWCNT还导致线粒体功能紊乱，诱导Bax、cleaved-PARP和Cytochrome c（Cyt c）蛋白质表达水平的上升，ER stress与线粒体功能紊乱共同作用导致细胞凋亡的发生[43] .石墨烯（graphene）是由六方排列的碳原子组成的一种单原子厚的二维片层结构，作为一种新兴的非金属纳米材料，具有独特的物理化学属
性[46] . 研究表明石墨烯能够诱导正常人支气管上皮细胞（BEAS-2B）的EGFR活化、激活PLC-IP3 通路、导致ER释放Ca2+ 、进而活化Ca2+ 调节的线粒体依赖的细胞凋亡信号通路，包括Cyt c释放以及Caspase-3活化[17] . 氧化石墨烯（graphene oxide，GO）作为石墨烯最为重要的衍生物之一，广泛应用于生物医学领域[47] . 研究发现当GO作用于肺癌细胞（GLC-82）时，能够在胞质、线粒体、内质网以及细胞核中聚集，进而诱导毒性效应[48] . 亚微米尺寸GO（submicrometer-sized GO，SGO）和纳米尺寸GO（nanometer-sized GO，NGO）均能够激活HUVECs细胞膜G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR），从而激活PLCβ3-IP3 通路导致ER释放Ca2+ ，Ca2+ 促进JNK磷酸化Bcl-2蛋白，导致Bcl-2-Beclin 1复合物解离出活化的Beclin 1，Beclin 1激活LC 3进而诱导细胞自噬，最终导致细胞凋亡甚至DNA片段化[49] . 该研究表明，GO诱导的内质网Ca2+ 内环境紊乱不能诱导ER stress的产生[49] . -
2.3 内质网在其他纳米材料诱导的细胞凋亡中的作用
在各种各样的纳米材料中，Au-NPs因其在物理、化学和光电方面的独特属性，广泛应用于生物影像、靶向药物运输、药物敏化以及光热疗
法[50,51,52,53,54] . Saw等[55] 研究发现，不同粒径大小的Au-NPs可诱导不同的细胞毒性，当使用30、60、80和100 nm Au-NPs暴露于乳腺癌细胞（MDA-MB231）时，小粒径Au-NPs（30 nm）在内质网中大量聚集，而其他粒径Au-NPs主要聚集于溶酶体和线粒体中. 此外，研究发现低剂量Au-NPs持续暴露于人脐静脉内皮细胞（HUVECs）时，可导致纳米颗粒在胞内累积并诱导细胞产生ER stress[56] . Au-NPs作为新颖的人中性粒细胞促凋亡药物，能够诱导多形核嗜中性粒细胞产生ER stress，激活ER膜上受体蛋白IRE1、ATF6和PERK，并且激活ER驻留Caspase家族蛋白Caspase-4，进而诱导ER stress介导的细胞凋亡通路的活化[57] . 包含金纳米颗粒的聚乙二醇纳米凝胶（PEGylated nanogelcontaining gold nanoparticles，GNG）会在细胞质以及核膜周围积累，主要定位于内含体和溶酶体中[58] . GNG可上调鼠鳞状癌细胞SCCVⅡ中ER stress相关蛋白质IRE1α和p-PERK的表达，诱导ER stress引起的细胞凋亡；ER stress还可下调DNA损伤修复通路HR和NHEJ的关键蛋白质Rad51和Ku70表达，从而抑制DNA双链断裂的损伤修复[58] . 此外，GNG还可通过上调人肺癌细胞（A549）中IRE1α、BIP/GRP78、钙联接蛋白Calnexin和Ero-1α的蛋白质表达诱导ER stress，最终导致细胞凋亡[58] . Tsai等[15] 利用基因芯片和系统生物学分析的方法分析了Au-NPs处理的K562细胞，处理6 h后，BIP的上调表明其激活了与自救反应相关的IRE1α和ATF6 路径，处理细胞12~48 h后，激活PERK通路来补偿内质网分子伴侣蛋白HSP90B和BIP的下调. 当这些反应不足以缓解ER stress时，凋亡信号通路中的关键基因chop和cleaved caspase-3表达上调，最终导致凋亡的发生. 此外，Au-NPs诱导的ER stress还能促进ROS的产生，进而导致线粒体释放Cyt c，造成线粒体损伤，最终导致细胞凋亡发生[15] .Si
O2 -NPs 广泛应用于化学机械研磨、食品添加剂和医药领域. 研究发现，内质网是SiO2 -NPs的重要靶标，SiO2 -NPs能够进入小鼠胶质细胞N9和神经元细胞SH-SY5Y并靶向进入内质网[59,60] . SiO2 -NPs和SiO2 -1% Ag-NPs能扰乱人肝细胞（Huh7）的内质网功能，诱导产生ER stress，上调ER stress标志物bip和xbp-1s的mRNA水平，并产生ROS，但Christen表示纳米颗粒诱导的ROS产生与ER stress并无直接关联. 此外ER stress会导致Ca2+ 稳态失衡，诱发细胞自我修复（即细胞功能修复和清除未折叠蛋白质）或者引起细胞毒性，包括细胞凋亡[61] . 无定形SiO2 -NPs（amorphous SiO2 -NPs，aSNPs）可诱导ER stress并激活p53，进而促进p53 凋亡通路相关蛋白Bad、Bax、Bcl-2和Bcl-x的表达，刺激Cyt c的释放，起始细胞凋亡通路[62] . -
3 内质网与炎症反应
炎症反应是人体免疫系统对抗感染、组织损伤和应激反应的一种防御性反应. 持续的ER stress可介导内皮细胞活化和炎症反应，从而引起动脉粥样硬化及其他炎症疾病的发
生[63] . 研究表明纳米材料诱导的ER 功能紊乱与炎症反应具有密切联系(图2).在斑马鱼肝细胞中Ag-NPs能够诱导ER stress反应，包括激活ER stress标志基因bip、atf6和xbp-1s基因，进而激活NF-κB通路促进TNF-α的分泌，最终导致炎症反应的发生，且TNF-α的分泌可能与JAK-STAT的激活及抗病毒反应相
关[27] . Simard等[64] 研究发现，不同浓度Ag-NPs处理人单核细胞THP-1可激活不同的ER stress信号分子. 当Ag-NPs浓度为1~10 mg/L时，ER stress中PERK路径可被强烈激活；而当Ag-NPs浓度达到25 mg/L时，通过人类炎症反应的Caspsase-4的调节可诱导ATF6的降解,进而引发与细胞凋亡相关的NLRP-3炎性体的活化，且ATF6剪切体的出现与Caspase-1 p20/Caspase-1活性以及IL-1β的分泌密切相关，该研究表明NLRP-3炎性体的活化与Ag-NPs诱导产生的细胞焦亡具有紧密联系. 该研究还发现， Ag-NPs还可通过上调热休克蛋白家族基因诱导ER stress[64] .Yu
等[65] 通过气体暴露的方式研究了TiO2 -NPs对小鼠的毒性效应，发现TiO2 -NPs能够进入肺部细胞，导致内质网肿胀与线粒体破裂，并且激活ER stress反应，通过诱导GRP78、IRE1α和CHOP蛋白质表达水平上调，调节细胞内炎性介质如 NF-κB、p38和VCAM-1的表达水平，进而诱导炎症反应的发生.Eom
等[66] 研究发现，MWCNTs能够诱导秀丽隐杆线虫产生ER stress和氧化应激，这类应激水平的升高可能是MWCNTs诱导毒性的潜在机制. 长度为10~30 μm的MWCNTs可靶向定位于细胞核和线粒体中，MWCNTs不影响内质网应激相关xbp-1s的mRNA水平和BIP的蛋白质水平，却能够诱导ddit3（chop）mRNA水平上调，ddit3可作为转录因子调控细胞释放炎性细胞因子IL-6，诱导炎症反应的发生；而长度为0.5~2 μm的MWCNTs毒性相对较小[67] .富勒烯（fullerenes，
C60 ）作为碳的同素异形体，由于其独特的材料性质以及其潜在的应用价值，受到相关领域学者的广泛关注. 研究发现C60 能够诱导人星形胶质细胞产生ER Stress[68] . 当TR-C70 （Texas Red-C70 ）暴露于肥大细胞（MC）后，能够靶向性作用于内质网，并抑制内质网Ca2+ 释放和ROS产生，这与其具有的抗炎症效应具有密切关联[69] . -
4 内质网与细胞自噬
自噬是由溶酶体介导的细胞内生物大分子及细胞器降解、回收以及再利用的代谢过程. 内质网与自噬之间联系紧密：a. 内质网腔中错误折叠的蛋白质累积诱导ER stress引发自
噬[70,71,72] ；b. 内质网中形成自体吞噬泡，发生内质网自噬[73,74,75,76,77,78] . 其中，内质网自噬作为选择性自噬研究的新领域，主要功能为改善细胞内环境，提高细胞保护作用[79] . 内质网自噬与细胞中其他类型的选择性自噬及细胞凋亡之间关系密切，在多种疾病如糖尿病、神经退行性疾病以及肾脏疾病等发生发展中有重要作用，已逐步成为疾病防治的新靶标[80,81] . 研究表明纳米材料诱导的内质网结构与功能变化在细胞自噬中具有重要作用(图3).从酵母细胞到哺乳动物细胞，自噬与ER stress之间的相互调控都是高度保守的过
程[82] . 研究表明TiO2 -NPs能够激活人支气管上皮细胞内质网应激相关蛋白BIP，诱导IRE1α磷酸化并上调CHOP水平，进而激活ER stress信号通路，并且诱导线粒体-内质网结构偶联膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes，MAM）破裂，表现为相关蛋白质GRP75和VDAC的下调，从而影响IP3 R介导的Ca2+ 释放，导致线粒体Ca2+ 含量降低而胞质中Ca2+ 含量上升，诱发线粒体功能紊乱，引发细胞自噬相关蛋白LC3、p62和Beclin1上调，最终导致自噬发生[83] . Yu等[65] 通过气体暴露的方式进行体内研究，发现TiO2 -NPs能够进入小鼠肺部细胞，激活ER stress，通过诱导GRP78、IRE1α和CHOP蛋白质表达水平上调，剂量依赖性引发细胞自噬相关蛋白LC3、p62和Beclin1表达上调，诱发细胞自噬. 研究发现P-SWCNT能够诱导RAW264.7细胞内质网出现肿胀，上调ER stress相关蛋白p-IRE1α和CHOP表达水平，P-SWCNT还可诱导线粒体功能紊乱，ER stress和线粒体紊乱共同导致细胞自噬的发生，表现为ATG5、Beclin 1、LAMP-2、p62和LC3B蛋白质表达水平上升并伴随溶酶体的活化[43] .Au-NPs可诱导永生化小鼠成纤维细胞ER出现肿胀并释放游离的核糖体，激活的ER stress通过诱导细胞自噬以帮助细胞恢复稳态，当细胞损伤严重时便会导致细胞死
亡[84] . Fe3 O4 -NPs广泛应用于药物载体和核磁共振成像中，体内与体外研究表明Fe3 O4 -NPs均能够诱导细胞LC3-阳性自噬体的累积，深入探究发现Fe3 O4 -NPs通过诱导MCF-7细胞和小鼠肾脏以及脾组织产生ER stress激活相关蛋白PERK和ATF6，进而诱导细胞自噬发生，此外，ER-Golgi应激亦可诱导细胞自噬发生[85] .对于Si
O2 -NPs的研究发现，人结肠癌细胞（HCT-116）长时间暴露于SiO2 -NPs后，能在内质网中观察到SiO2 -NPs的聚集，引发内质网自噬，且无论低剂量（10 mg/L）还是高剂量 （200 mg/L），SiO2 -NPs不仅能够诱导细胞内自噬相关蛋白从LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转变，还能激活p62来结合泛素化蛋白和LC3-Ⅱ形成结合体，介导累积的、错误折叠的蛋白质和功能紊乱的细胞器靶向进入自体吞噬泡（autophagosomes，APs），最终诱导内质网自噬的发生[86] . -
5 总结与展望
近年来，国内外围绕内质网在纳米材料诱导的毒性效应中的作用展开了一系列研究工作，特别是针对Ag-NPs、Ti
O2 -NPs、ZnO-NPs、Au-NPs、SiO2 -NPs以及典型碳纳米材料的研究. 现有研究结果显示，内质网参与纳米颗粒诱导的细胞凋亡、细胞自噬以及炎症反应（表1）. 其中，内质网在纳米材料诱导的细胞凋亡中的作用主要包括：a. 激活ER stress相关PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路和ATF6-CHOP信号通路，上调促凋亡蛋白Bax以及下调Bcl-2家族抗凋亡蛋白，进而激活细胞凋亡的发生；b. 通过激活应激相关蛋白IRE1来激活 ASK-1和JNK信号通路，进而下调Bcl-2家族抗凋亡蛋白并上调促凋亡蛋白Bax，最终诱导细胞凋亡；c. 通过诱导ER stress激活Caspase-12进而激活Caspase-3和Caspase-9，最终激活Caspase凋亡级联通路；d. 纳米材料结合膜蛋白受体GPCR/EGFR，激活下游PLC-IP3 通路并促进ER释放Ca2+ ，进而活化Ca2+ 调节的凋亡信号通路；e. 纳米材料在内质网中聚集，诱导内质网结构与功能损伤进而诱导细胞凋亡. 内质网在纳米材料诱导的炎性反应中的作用主要包括：a. ER stress相关蛋白ATF6作为激活炎性体的分子开关，激活ATF6-NF-κB 信号通路，促进炎性因子TNF-α和IL-1β的分泌，诱导炎症反应的发生；b. 激活ATF6，导致炎性体NLRP-3的活化，最终诱导细胞炎性坏死（细胞焦亡）. 内质网在纳米材料诱导的细胞自噬中的作用主要包括： a. 通过引发ER stress调控Ca2+ 稳态，诱导Ca2+ 释放进入胞质或线粒体中，进而诱导细胞自噬；b. 通过激活UPR中的PERK、IRE1、ATF6诱发细胞自噬；c. 纳米材料直接在ER中聚集引发选择性内质网自噬. 此外，研究表明内质网应激还可下调DNA修复通路HR和NHEJ的关键蛋白Rad51和Ku70表达，从而抑制DNA双链断裂的损伤修复.表1 内质网在不同纳米材料毒性效应中的作用
Table 1 The role of ER in the nano-toxicology
纳米材料 毒性效应 致毒因素 参考文献 金属与金属氧化物
Ag-NPs
聚集于内质网，扰乱C
a2+ 稳态，诱导ER stress，细胞凋亡，炎症反应Ag-NPs/A
g+ [6,19,20,21,25,26,27,28,29,64] Au-NPs
聚集于内质网，内质网损伤，现游离核糖体，诱导ER stress，细胞凋亡，细胞自噬，抑制DNA的损伤修复 Au-NPs
[15,55,56,57,58,84] Ti
O2 -NPs内质网损伤，破坏MAM结构，扰乱C a2+ 稳态，诱导ER stress，细胞凋亡，炎症反应，细胞自噬Ti
O2 -NPs[5,33,34,35,65,83] ZnO-NPs 内质网损伤，扰乱C a2+ 稳态，诱导ER stress，细胞凋亡ZnO-NPs/Z n2+ [14,37,38,39,40,41,42] F e3 O4 -NPs诱导ER stress，细胞自噬 F e3 O4 -NPs[85] 碳纳米材料
p-SWCNTs 内质网损伤，诱导ER stress，细胞凋亡，细胞自噬 SWCNTs [43] MWCNTs 诱导ER stress，炎症反应 MWCNTs [66,67] Fullerence 靶向性作用于内质网，扰乱C a2+ 稳态，诱导ER stress，具有抗炎症效应Fullerence [68,69] Graphene 扰乱C a2+ 稳态，诱导细胞凋亡Graphene [17] GO 聚集于内质网，扰乱C a2+ 稳态，诱导细胞自噬，细胞凋亡GO [48,49] 其他 Si O2 -NPs聚集于内质网，内质网功能损伤，诱导ER stress，细胞凋亡，内质网自噬 Si O2 -NPs[59,60,61,62,86] 
不同纳米材料诱导的毒性效应与材料的尺寸、形状、组成、电荷、晶体结构、团聚与分散性、溶解性等物化性质密切相关. 内质网在介导不同纳米材料毒性效应形成中的作用存在一些异同点：a. 金属纳米材料（如PVP-Ag-NPs和Au-NPs）和碳纳米材料（GO和经修饰的富勒烯Texas Red-
C70 ）均可在内质网中聚集，导致内质网功能障碍从而产生毒性效应；b. 小粒径的纳米材料对内质网的影响更为显著，如相比于90 nm ZnO-NPs，30 nm ZnO-NPs可诱导更为显著的ER stress；c. 部分金属与金属氧化物纳米材料可通过颗粒及其释放的金属离子损伤内质网，进而诱发毒性效应，如Ag-NPs和ZnO-NPs；d. 金属与金属氧化物纳米材料多通过诱导ER stress产生毒性效应，而碳纳米材料不仅可通过诱导ER stress产生毒性效应，还与内质网Ca2+ 释放引发的细胞凋亡密切相关；e. 金属与金属氧化物纳米材料可诱导细胞凋亡、细胞自噬以及炎症反应（包括细胞焦亡），而碳纳米材料除诱导细胞毒性效应外，还具有抗炎症效应，如Texas Red-C70 .然而，内质网在纳米材料毒性效应中的作用机制研究尚处于起步阶段，诸多科学问题亟待解决，包括：a. 不同纳米材料入胞后，对于内质网的靶向性是否存在差异，以及生物体对于不同纳米材料的代谢或改变而产生的作用并不明确；b. 鲜有研究聚焦于纳米材料对内质网与其他细胞器（如线粒体、溶酶体、高尔基体）相互作用的影响；c. 关于内质网在纳米材料诱导毒性效应如凋亡、自噬以及炎症反应的具体机制尚不完全清晰，且由内质网介导的细胞凋亡、自噬以及炎症反应之间的相互关联，仍需更加深入的研究；d. 纳米材料诱导的ER stress与DNA损伤修复甚至基因突变之间的关联性；e. 现有关于内质网对纳米材料毒性效应的研究仍缺乏系统、完整、可靠的评估方法，因此仍需通过不断探索，找到更加有效的、完整的、新颖的研究方法，对不同生物学终点如内质网结构与功能的损伤等进行检测.
XU An. Tel:0551-65593336, E-mail: anxu@ipp.ac.cn
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参 考 文 献
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1
Ernie H. Nanotechnology: Looking as we leap. Environmental Health Perspectives, 2004, 112(13): A740
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2
Tang S, Wang M, Germ K E, et al. Health implications of engineered nanoparticles in infants and children. World Journal of Pediatrics : WJP, 2015, 11(3): 197-206
-
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摘要
随着纳米材料在食品、药物、生物医学等多领域的应用，其在生产使用过程中对人类健康的影响引起了广泛关注. 内质网是蛋白质折叠与加工修饰、脂质合成以及C
Abstract
With the wide application of nanomaterials in many fields such as food, drug and biomedicine, their negative impacts on the health of human beings in the process of production and uses have attracted much attention. Endoplasmic reticulum (ER), an important organelle and functions in folding and assembling of cellular proteins, synthesis of lipids, and storage of free calcium, is sensitive to stress. ER as one of the most sensitive targets of nanomaterials plays important roles in the toxicity of nanomaterials. This review summarizes the recent studies on the role of ER in the nanotoxicology of several typical nanomaterials, including silver nanoparticles (Ag-NPs), titanium dioxide nanoparticles (Ti
Keywords
endoplasmic reticulum; nanomaterials; apoptosis; inflammation; autophagy; toxicity
许 安. Tel:0551-65593336, E-mail: anxu@ipp.ac.cn
纳米科技的出现始于1980s，目前纳米科学已成为当今世界三大支柱科学之一. 纳米材料作为一种新型材料，正被用于各种商业产品如电子产品、医疗保健产品、食品、纺织品
内质网是一种精细的亚细胞器结构，广泛分布于几乎所有真核细胞的胞质中. 内质网不仅是蛋白质与脂质合成的重要场所，也是细胞内信号转导的关键细胞器，它同细胞的存活与凋亡联系紧
![图1
内质网在纳米材料诱导的细胞凋亡中的作用[5,6,14,15,17,21,25,26,27,28,35,39,40,41,42,43,49,57,58,61,62]](html/pibbcn/20180052/alternativeImage/78d5302d-0624-443e-a8ed-46e3fd04356f-F002.jpg)
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内质网在纳米材料诱导的炎症反应中的作用[27,64,65,66,67]](html/pibbcn/20180052/alternativeImage/78d5302d-0624-443e-a8ed-46e3fd04356f-F003.jpg)
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内质网在纳米材料诱导的自噬中的作用[43,65,83,84,85,86]](html/pibbcn/20180052/alternativeImage/78d5302d-0624-443e-a8ed-46e3fd04356f-F004.jpg)
