靶向蛋白质降解技术不同于小分子抑制剂的互补抑制作用机制，利用细胞内源性蛋白质降解途径完成许多“不可成药”靶蛋白的降解，为疾病的治疗提供了新路径，其主要包括蛋白质水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体等。与蛋白质水解靶向嵌合体依赖于泛素-蛋白酶体系统主要降解胞内蛋白质的机制不同，溶酶体靶向嵌合体利用细胞溶酶体途径实现胞外及膜蛋白的降解。核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体作为新兴的生物医学技术，以核酸分子作为嵌合体的特定组分，在疾病治疗和药物研发等方面展现出广泛的应用前景和潜在的临床价值。本综述主要介绍核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体技术，包括其组成、优势，并重点介绍其主要应用。此外，本综述简要回顾了溶酶体靶向嵌合体的发展历程，使该技术的发展可以呈现出一个明确的时间线，同时指出当前溶酶体靶向嵌合体发展中的不足和挑战，为后续深度研发指明方向。最后，针对当前溶酶体靶向嵌合体技术的开发进展及发展方向，对该技术目前面临的挑战进行探讨、对其未来可能的发展方向进行展望。综合而言，核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体技术为生物医学研究、药物开发以及临床治疗提供了新思路和新方法，可以通过进一步研究和优化实现更广泛的应用。

肿瘤耐药是化疗和靶向药物治疗面临的重要问题，它是一个涉及染色质重塑的复杂过程。SWI/SNF是肿瘤发生中研究最多的ATP依赖性染色质重塑复合物之一，在染色质结构稳定性、基因表达和翻译后修饰的协调过程中起着重要作用，但其调控肿瘤耐药的机制尚未被系统梳理。SWI/SNF按其亚基组成可分为BAF、PBAF和ncBAF 3种，这3种亚型均包含ATP酶催化亚基、核心亚基和调节亚基，可以通过调控染色质结构来控制基因表达。SWI/SNF复合物亚基的改变是调控肿瘤耐药和进展的重要因素之一，充分了解该复合物在肿瘤耐药中的分子机制可以改善癌症的治疗。本文总结了SWI/SNF复合物的组成、引起肿瘤耐药的突变或异常表达亚基类型、主要的耐药机制以及肿瘤耐药的克服方法等，为临床上SWI/SNF亚基突变或异常表达引起的肿瘤预后不良的诊断和治疗提供了思路。

随着测序技术的快速发展，哺乳动物可变多聚腺苷酸化（alternative polyadenylation，APA）得到了更加精准的检测。APA通过改变poly(A)尾巴的长度和位置，精细地调控基因的表达，参与疾病发生、胚胎发育等生命过程。哺乳动物APA的研究主要聚焦于以下三个方面：第一，基于转录组数据识别APA事件，并阐明其特征；第二，研究APA与基因表达调控的相互关系，揭示其在生命调控中的重要作用；第三，挖掘APA与疾病发生、胚胎发育、分化等生命过程的内在联系，为疾病的诊治、胚胎发育调控机制的解析等提供新的视角和方法。本文详细阐述了APA的分类、发生机制及功能，系统总结了基于多种转录组数据的APA识别方法和APA数据资源，对APA研究进行了总结与展望，强调了测序技术对哺乳动物APA研究的推动作用。未来，随着测序技术的进一步发展，哺乳动物APA的调控机制将更加明晰。

糖尿病及其并发症严重影响人类健康和生活质量，其发病人数呈逐年上升趋势。目前市场糖尿病药物如二甲双胍等小分子化学药以及胰岛素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂等多肽药物在一定程度上控制患者血糖水平，但预防和治疗效果仍然不理想。新型理想的糖尿病治疗药物一直都是市场需求和研究热点。抑制剂胱氨酸结（inhibitor cystine knot，ICK）模式多肽是一类多功能环肽，具有三对保守的二硫键（C3-C20、C7-C22和C15-C32）形成紧凑的“结”结构，可以抵抗消化道蛋白酶的降解。近期研究显示，豆科植物来源的ICK模式多肽包括PA1b、Aglycin、Vglycin、Iglycin、Dglycin和aM1等，在细胞水平和动物水平展现出良好的糖脂代谢功能。机制上，ICK模式多肽通过激活胰岛素受体（insulin receptor，IR）/AKT信号通路促进肌肉和肝脏对葡萄糖利用，同时改善胰岛素抵抗，通过激活PI3K/AKT/Erk信号通路修复胰腺功能，从而降低血糖。鉴于ICK模式多肽的生物稳定性和降糖功效满足口服药物商业化要求，在理论上可以开发成天然口服糖尿病多肽药物。本文综述了ICK模式多肽的结构特性、调节糖脂代谢活性及机制的最新研究进展，为糖尿病口服多肽类新药开发提供参考。

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其核心特征是黑质致密部多巴胺能神经元的退行性凋亡，导致纹状体多巴胺（DA）水平的持续下降，主要表现为静止性震颤、肌强直和运动迟缓等运动功能障碍。纹状体作为皮层下调控躯体运动的重要中枢，其功能受多条信号通路的精细调控。中等多棘神经元（MSNs）是纹状体内的主要神经元，其中表达多巴胺2型受体的MSNs（D2-MSNs）的功能异常与PD的运动障碍密切相关。PD患者中，纹状体细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（Erk/MAPK）信号通路活性发生改变，进而影响D2-MSNs的功能活动，引发基底神经节运动功能调节障碍。运动干预作为PD的潜在治疗策略，已被证明可以通过抑制Erk/MAPK信号通路调控D2-MSNs功能活动。然而，Erk/MAPK信号通路在D2-MSNs运动依赖可塑性中的作用，以及对PD运动功能障碍改善的具体调控机制仍不明确。本文综述了纹状体Erk/MAPK信号通路在PD运动防治中的作用及其生物学机制，旨在为PD治疗新靶点的发现提供科学依据。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，对患者的生活质量和长期健康造成深远影响，早期发现和干预尤为关键。近年来，寻找精确可靠的生物标志物成为有效应对PD临床挑战的重要策略之一。本文系统评估了PD患者外周血中潜在的生物标志物，包括蛋白质、代谢产物、表观遗传标志物和外泌体。蛋白质标志物是PD生物标志物研究的主要方向之一。特别是α突触核蛋白及其磷酸化形式，在PD的病理过程中起着关键作用。研究表明，α突触核蛋白的聚集可能与PD的病理性蛋白质沉积相关联，可能成为PD早期诊断的潜在标志物。代谢产物方面，尿酸作为一种代谢产物，在PD的氧化应激和神经保护中扮演重要角色。研究发现，尿酸水平的变化可能与PD的发病和病情进展相关，显示其作为早期诊断标志物的潜力。表观遗传标志物，如DNA甲基化修饰和miRNA，在PD研究中也引起了广泛关注。这些标志物的变化可能影响PD相关基因的表达，对疾病的发生和发展产生重要影响，为PD的早期诊断提供了新的研究视角。另外，外泌体作为一种潜在的PD生物标志物载体，能够携带多种生物分子参与细胞间通讯和病理调控。研究表明，外泌体在PD的发病机制中可能发挥重要作用，其在血液中的检测可能为早期诊断提供新的突破。综上所述，通过深入评估PD患者外周血中的生物标志物，本文展示了这些标志物在PD早期诊断和病理机制研究中的重要潜力。未来的研究将继续探索这些生物标志物的临床应用价值，推动PD的早期发现和个体化治疗策略的实现。

睡眠是与觉醒状态交替转换的一种本能行为，它有助于机体恢复细胞能量、增强免疫能力、促进生长发育、巩固学习记忆等，确保生命活动的正常进行。随着工作生活等社会压力的增大，睡眠障碍（sleep disorder，SD）的发生率逐年升高，解析其发生机理并寻找有效的调控靶点愈发重要。多巴胺（dopamine，DA）是神经系统中重要的神经递质，除参与动作发起、运动调节、情绪调控外，在睡眠-觉醒状态转换的稳态重塑中也发挥关键作用。本文将对不同形式运动引起的DA变化及其在睡眠结构障碍调节中的作用进行综述，为临床睡眠障碍运动处方的制定，及药物运动联合干预提供理论参考。

大脑神经活动由周期性的节律振荡和非周期性的神经波动组成。节律振荡表现为神经信号的频谱尖峰，直接反映了大脑神经元集群同步化活动，与大脑认知和行为状态密切相关；非周期性波动表现为以幂率衰减的频谱趋势，综合反映了大脑神经活动的多尺度动态，为全面理解大脑神经动力学提供了新的视角。近年来，国内外研究者在大脑非周期活动特性及其动力学机制等方面取得了进展，发现非周期活动的幂律衰减指数可以有效地表征神经系统兴奋-抑制（E/I）平衡程度，并将其作为多种脑部疾病的生物标志物。基于此，本文归纳总结了大脑非周期活动的特征参数提取方法及其优缺点，详细分析了非周期活动与年龄、认知水平等生理因素的相关性，重点剖析了非周期指数与癫痫、阿尔茨海默病和帕金森病等神经疾病的关联，进一步阐述了神经元及其网络中非周期活动的产生机制，在此基础上对大脑非周期动力学的未来研究方向进行了展望。

昼夜节律是生物体适应地球昼夜交替的一种内源性生物钟机制，对维持睡眠、进食、激素分泌和体温等生理功能和行为模式，具有基础性的调节作用。现代人由于工作生活和人造光源导致昼夜节律受到干扰，出现睡眠障碍、心血管病、代谢紊乱及一系列相关疾病等多种健康问题。皮肤作为人体面积最大的器官，其健康状况和再生能力也会受昼夜节律的调控。昼夜节律通过影响皮肤细胞的周期性代谢、细胞增殖和死亡、抗氧化防御以及细胞因子的分泌，对皮肤损伤后的修复过程也起到关键作用。本文综述了昼夜节律对于皮肤生理状态的影响，深入分析了昼夜节律在促进皮肤组织再生中的作用机制，以期寻找基于昼夜节律机制的皮肤修复再生方法，为皮肤组织再生提供新的治疗思路。

帕金森病 （Parkinson’s disease， PD） 是一种常见的神经退行性疾病， 严重危害患者的独立性和生活质量， 给社会带来沉重负担。近年来，无创深部脑刺激技术为PD患者提供了新的治疗选择，主要包括相位干涉电场刺激、低强度经颅聚焦超声、经颅磁声刺激、非侵入性光遗传学调控、非侵入性磁电刺激等。这些技术通过非侵入性方式精准调控大脑深部区域的神经活动，展现出改善PD患者运动症状的潜力。尽管已有一些初步研究显示其疗效，但在刺激参数优化、个性化治疗方案的制定以及长期疗效评估方面仍面临挑战。未来的研究应着重于大规模临床试验的验证、设备的优化及技术的个性化应用，以推动这些技术的临床转化，为PD患者提供更安全、高效和个性化的治疗方案，从而显著提升患者的生活质量。

质膜（PM）在维持细胞稳态方面发挥着至关重要的作用。因此，及时有效地修复由于机械破裂、孔形成毒素或孔形成蛋白等原因造成的质膜损伤对细胞存活至关重要。质膜损伤会导致细胞膜破裂并刺激免疫反应。然而，由程序性细胞死亡过程（如焦亡、铁死亡和坏死性凋亡）引起的质膜损伤不能通过简单的封闭机制修复，因此需要专门的修复机制。最新研究揭示了一种由内泡运输所需的排序复合体（ESCRT）机制介导的质膜损伤修复机制。在这里，我们回顾了ESCRT机制介导的质膜损伤修复机制的研究进展，特别关注与程序性细胞死亡相关的过程。这个概述以及该领域的持续工作可以为治疗由程序性细胞死亡途径失调引起的疾病提供新的见解。

泛凋亡（PANoptosis）是一种整合了细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡三种死亡特征的程序性细胞死亡模式。泛凋亡的核心机制是泛凋亡小体（PANoptosome）组装和激活，该过程受到上游关键分子——干扰素调节因子1（IRF1）、转化生长因子β激活激酶1（TAK1）、作用于 RNA1 的腺苷脱氨酶（ADAR1）的调控，以及多种细胞器功能的影响，靶向相关机制是调节泛凋亡的有效途径。目前认为炎症在心血管疾病中发挥关键作用，鉴于泛凋亡具有高度促炎性，因此探索泛凋亡在心血管疾病中的作用有重要价值。本文综述了心血管疾病中泛凋亡的已知证据，包括心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心力衰竭、致心律失常性心肌病、脓毒症诱导的心肌病、心脏毒性损伤、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、胸主动脉瘤和夹层、血管毒性损伤，对于深入理解心血管疾病的病理生理机制具有重要的临床意义。

目的 探讨大肠癌LoVo细胞来源的外泌体（LoVo-Exos）对肿瘤血管生成的影响，并探讨其促血管生成的可能分子机制。方法 超速离心法提取LoVo-Exos，共聚焦显微镜观察其内化进入受体HUVEC细胞，体外管状形成实验分析LoVo-Exos对血管生成的影响；采用小鼠体内基质胶塞实验，体内分析LoVo-Exos对血管生成的影响。为探讨LoVo-Exos促血管生成的分子机制，Western blot分析LoVo-Exos携带活化型表皮生长因子受体（phosphorylated epidermal growth factor receptor，pEGFR）进入受体细胞。Western blot及ELISA方法分析EGFR-ERK通路关键信号蛋白及下游血管生成核心分子表达情况，并观察敲减EGFR及细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulatory protein kinase，ERK）抑制剂处理对血管生成的影响。结果 共聚焦显微镜观察到LoVo-Exos内化进入HUVEC内皮细胞；体外血管生成实验显示，LoVo-Exos能够显著促进HUVEC细胞管状结构的形成。小鼠皮下基质胶塞实验显示LoVo-Exos能够促进血管样结构的形成。进一步研究发现LoVo-Exos递送pEGFR到HUVEC中，激活EGFR-ERK通路，促进血管生成。分析LoVo-Exos对下游血管生成核心分子表达的影响，发现LoVo-Exos能够促进HUVEC细胞白介素-8（interleukin-8，IL-8）的分泌，敲减EGFR的LoVo-Exos该促进作用降低，且该促进作用能够被MEK1/2抑制剂U0126抑制。结论 LoVo-Exos能够在体内外促进血管生成，其可能机制为LoVo-Exos递送pEGFR到HUVEC中，通过EGFR-ERK途径上调IL-8分泌水平，从而促进HUVEC血管生成能力，为癌症的转移提供新机制。

目的 Ca²⁺作为胞内信号转导的第二信使，在细胞迁移中发挥重要作用。研究表明，胞外Ca²⁺内流能够促进细胞趋电性迁移，但胞内Ca²⁺流对细胞趋电性迁移的影响尚不清楚。因此，本研究以盘基网柄菌为模型，探究胞内外Ca²⁺流对细胞趋电性迁移的影响及其作用机制。方法 应用模拟内源性电场的外源微直流电场和实时录像系统研究盘基网柄菌在电场中的趋电性迁移；利用激光共聚焦显微镜、钙离子通道抑制剂、胞外Ca²⁺螯合剂EGTA以及无Ca²⁺的发育缓冲液（development buffer， DB）缓冲液、咖啡因等探究细胞内外Ca²⁺流对细胞趋电性迁移的影响；应用基因缺失突变株探究内质网Ca²⁺释放调控细胞趋电性迁移的分子机制。结果 盘基网柄菌以电压依赖的方式向电场负极进行趋电性迁移；电场刺激会增加细胞内Ca²⁺浓度，抑制胞外Ca²⁺内流与胞内Ca²⁺释放均会抑制细胞趋电性迁移；咖啡因作用显著增加细胞内Ca²⁺的浓度，抑制内质网Ca²⁺释放会抑制细胞的趋电性迁移；Gα₂、Gβ、Gγ、Erk2缺失均导致细胞趋电性迁移能力显著降低，咖啡因作用完全或部分恢复了Gα₂^-、Gβ^-、Erk2^-突变株的趋电性迁移，但没有恢复Gγ^-突变株的趋电性迁移。结论 内质网Ca²⁺释放介导盘基网柄菌细胞的趋电性迁移，且参与G蛋白和细胞外信号调节激酶2（ERK2）对细胞趋电性迁移的调控过程。

阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease， AD） 是常见且严重的痴呆症之一， 严重危害患者的身心健康和生活质量， 同时给社会带来沉重的负担。近年来，经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，tES）在改善AD认知功能方面表现出巨大的潜力，主要包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）两种类型。本文综述了tDCS和tACS改善AD的神经分子机制，其共性主要体现在发挥神经保护作用、通过增加脑血流量来改善神经血管障碍、影响神经胶质细胞的状态和功能、减少Aβ和p-tau蛋白、影响神经可塑性。值得注意的是，tDCS在优化神经血管单元、改善血脑屏障方面展现出独特的积极影响。此外，在非AD啮齿类动物的研究中，tES在神经保护、神经胶质细胞、神经可塑性方面还表现出在AD研究中尚未探讨的、更为具体的神经分子机制。这些发现为深入理解tES的作用原理、AD的病理机制，以及探索治疗其他具有相似病理特征疾病的新途径提供了理论基础。

下丘脑神经干细胞（hypothalamic neural stem cells， htNSCs）是一类存在于下丘脑的具有增殖能力并能分化迁移到下丘脑实质成为神经元及整合到神经环路中的胶质样神经干细胞。成年下丘脑内的多种生理学过程都有htNSCs参与调节，包括构成血液-下丘脑屏障（blood-hypothalamus barrier， BHB）并促进小分子在血液、脑脊液和下丘脑实质间的扩散，感知血糖水平、调节神经肽释放等。发生在htNSCs的衰老对能量代谢、性激素分泌甚至下丘脑整体功能有着极大的影响，移植更为年轻的htNSCs可以减轻机体衰老中神经和骨骼肌功能障碍。近年来，htNSCs在能量代谢以及促进机体衰老方面引起了科研工作者的广泛关注。本文对htNSCs的分型以及htNSCs衰老对机体功能的影响、其与相关疾病的关系、促进htNSCs再生的调控机制进行了简要阐述，一些促进htNSCs再生及改善htNSCs衰老的措施似乎可以影响生物整体的衰老表型。深入研究htNSCs的衰老有助于理解下丘脑对机体整体衰老的影响、性别差异造成不同衰老的原因，为改善能量代谢紊乱综合征和治疗性腺激素异常相关疾病提供新方法及治疗靶点。