生物材料力学微环境与组织功能再生：从静态调控到动态重塑

类器官技术已成为生物医学研究中极具潜力的体外模型，但其传统培养依赖动物源基质胶，存在批次变异、成分不明确及机械性能不可控等局限。近年研究证实，基质刚度、黏弹性、拓扑结构及时间力学动态，在干细胞自组织、谱系分化和类器官成熟中发挥与生化信号同等关键的调控作用。本文系统综述细胞外基质力学性质调控类器官形成的研究进展，从力学信号转导机制出发，围绕核心节点YAP/TAZ和核心受体整合素，与生化信号交互作用协同决定细胞命运，阐述刚度、黏弹性及拓扑结构对初始聚集、扩增、分化及功能成熟各阶段的影响，并总结天然及合成水凝胶的工程化策略。天然材料改性可实现力学约束与生化支持的空间分离，合成高分子材料可独立调控刚度和配体密度，动态力学微环境可模拟渐进硬化。未来需解析力学-生化协同规则，发展时空可编程水凝胶，建立组织特异性力学参数库，推进标准化力学筛选平台。本文旨在为理解力学-生物学耦合机制及设计高保真培养平台提供理论参考。

组织损伤修复有赖于功能性血管网络的再生，以重建氧气与营养输送及代谢废物清除。基质刚度作为细胞外基质的关键力学信号，在这一过程中发挥着核心调控作用。本文系统综述了基质刚度通过机械信号转导影响内皮细胞（ECs）行为及功能的机制，重点阐述了其在调控ECs分化、形态、屏障功能、迁移及血管生成等5项核心生物学过程中的作用规律，并揭示了相关力学信号转导机制。进一步归纳了在主动脉、肺、肝脏及心脏等不同器官损伤修复中，基质刚度呈现出的显著特异性调控规律，并探讨了间充质干细胞及巨噬细胞等血管周围细胞通过旁分泌途径介导刚度信号，间接影响ECs功能的细胞间对话机制。此外，本文分析了当前研究面临的挑战，包括体内微环境复杂性、刚度动态演变机制不明及三维模型局限等问题，并展望了通过设计智能动态生物材料、靶向机械敏感分子及结合类器官模型等策略，将力学调控原理转化为促进血管再生的临床应用前景。本综述旨在为理解血管再生的力学调控机制提供系统视角，并为开发以基质刚度为靶点的组织修复治疗策略奠定理论基础。

目的 本研究旨在探究不同基质刚度微囊对间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）存活、增殖和成骨分化的调控作用，并通过动物皮下埋植模型评价其在体组织学响应等。方法 本研究构建了具有不同基质刚度的碳纳米纤维（carbon nanofiber，CNF）/海藻酸钠（sodium alginate，SA）三维微囊，通过调节CNF含量制备3组刚度分别为27.05、35.90和52.40 kPa的微囊，并对其形貌、力学性能、降解性能等理化性质进行表征。同时评价不同刚度微囊对MSCs存活、黏附及成骨分化的影响，同时采用大鼠皮下埋植模型评价微囊的体内组织相容性，并通过组织学及免疫组化分析其成骨相关蛋白质表达。结果 3组微囊均具有规则均一的形貌、良好的可降解性，除力学性能外其余理化性质无明显差异。Live/dead染色显示，各组微囊均具有良好的细胞相容性，其中高刚度微囊更有利于MSCs黏附、生长及存活。碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性以及骨桥蛋白（osteopontin，OPN）和骨钙蛋白（osteocalcin，OCN）表达均随基质刚度增加而显著升高。免疫荧光结果进一步表明，高刚度组MSCs中Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）和整合素β1（integrin β1）荧光信号呈增强趋势。体内实验显示，所有微囊均具有良好的组织相容性，高刚度组表现出更高的成骨相关蛋白OPN和OCN表达。结论 CNF赋予SA微囊可调控的基质刚度，在保持良好生物相容性的同时，高刚度微环境能够有效促进MSCs成骨分化，为基于力学微环境调控的间充质干细胞递送及骨组织再生提供了一种具有应用潜力的三维细胞 载体。

目的 周围神经损伤是临床常见疾病，可影响靶器官功能调控，进而导致机体功能障碍，严重损伤甚至可致终身残疾。因此，如何有效促进损伤周围神经的组织形态与功能重建，已成为当前亟待解决的关键科学问题。本研究仿生模拟周围神经的高度取向结构及电生理特性，在细胞水平上探究电刺激（electrical stimulation，ES）联合取向导电基质用于修复损伤周围神经的可行性与有效性。方法 以具有微沟槽图案的硅片为模板，制备不同宽度的聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）取向微沟槽基底（宽度分别为0、5、10和20 μm）。进一步采用软刻蚀技术，在基底上构建石墨烯基导电图案化基底（graphene-based conductive patterned substrates，GCPSs），并根据沟槽宽度依次命名为GCPS 0、GCPS 5、GCPS 10和GCPS 20，系统考察取向微沟槽结构和ES对间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）生物学行为的影响。结果 取向微沟槽PDMS基底可支持MSCs长期生长，引导细胞沿沟槽方向定向排列，并促使细胞形态向神经样细胞转化，表现出诱导MSCs向神经谱系分化的能力。GCPSs对MSCs具有良好的细胞相容性，MSCs在其上的增殖呈时间依赖性，且微沟槽宽度对细胞增殖无明显影响。ES联合GCPSs对MSCs向特异性神经谱系分化的诱导效果受ES强度（0、10、20和50 mV/cm）及微沟槽宽度的共同调控，其中低强度ES（10或20 mV/cm）联合GCPS 10可显著促进MSCs的成神经分化。结论 本研究证实，“取向拓扑结构+ES”联合策略可有效促进MSCs成神经分化，并有望加速周围神经损伤的修复过程。

帕金森病 （Parkinson’s disease， PD） 是一种以黑质多巴胺能神经元进行性丢失和α突触核蛋白异常聚集为主要特征的神经退行性疾病，其发病机制涉及氧化应激、神经炎症及细胞凋亡等多种病理过程。胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）作为促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族的重要成员，在PD发生发展过程中发挥关键调控作用。然而，ERK在PD中的作用长期存在争议，不同研究分别报道其具有神经毒性和神经保护效应。本文系统综述了ERK信号在PD中的研究进展，重点围绕ERK信号失衡的神经毒性作用和ERK适度激活的神经保护机制进行总结。现有证据表明，失衡的ERK可通过促进神经炎症、氧化应激等途径加速神经退行性病变，而适度激活的ERK则可能通过增强抗氧化防御、促进神经营养因子表达以及维持神经元存活发挥保护作用。在此基础上，本文提出“ERK活性窗口（ERK activity window）”假说，认为ERK信号存在维持神经稳态的适宜活性范围，其活性过高或过低均可能促进PD病理进展。未来应进一步阐明ERK在不同疾病阶段、不同细胞类型及不同亚细胞定位中的功能特征，并探索运动干预及多靶点联合调控等精准治疗策略，以期为PD的疾病修饰治疗提供新的理论依据和潜在靶点。

tau蛋白病理性过度积累及脑内的播散是阿尔茨海默病及其他tau蛋白病进展的核心驱动因素，且其负荷水平与认知衰退紧密相关。因此，高效清除毒性tau蛋白已成为神经退行性疾病修饰治疗的重要方向。不同于传统的占位性抑制策略，蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）通过招募E3泛素连接酶诱导目标蛋白质降解，为直接消除缺乏理想酶活性口袋的致病蛋白质提供了全新思路。近年来，PROTAC在降低细胞与动物模型中病理性tau蛋白负荷、逆转突触毒性及改善认知功能方面展现出显著潜力，但仍处于早期发展阶段。本文系统综述了该类分子的研究进展与设计原则，重点讨论了tau蛋白结合配体的表位特异性、病理性tau蛋白选择性识别、E3连接酶招募、连接子（linker）优化及三元复合物的构效关系，并分析了跨越血脑屏障递送与脑内药代动力学等挑战。未来研究需进一步提升病理性tau蛋白的识别精准性、优化E3连接酶选择、增强中枢递送与脑内暴露，同时兼顾长期安全性。总体而言，tau蛋白靶向PROTAC为tau蛋白病的治疗提供了新策略，但其成药性突破仍有赖于化学设计、中枢递送与转化医学的深度交叉与协同优化。

糖基化是一种关键的翻译中和翻译后修饰，通过共价键将糖分子连接到蛋白质、脂质或小RNA上，形式高度复杂且多样。蛋白质糖基化是最普遍的修饰之一，参与调控蛋白质功能。G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体最大的膜蛋白家族，几乎调控所有生理及病理过程，因而也是目前药物研发中占比最高的靶点类别。绝大多数哺乳动物GPCR会发生糖基化修饰，并深度参与其多个生物学环节：内质网中的折叠与质量控制、向细胞膜的转运与定位、内吞及降解/再循环、配体结合与信号转导、偏向性信号传导，以及受体二聚化。其中既有正向调控，也有负向调控。近年来，单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）与X射线晶体学等结构生物学技术的飞跃，正在重塑对GPCR糖基化的认知。如今，高分辨结构揭示了糖链如何从原子层面影响受体的药理学特性。本综述聚焦GPCR超家族中的糖基化现象，系统梳理其对受体功能的影响与调控机制，并评述结构生物学领域的最新进展及未来发展方向。

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细菌生物膜是慢性感染与医疗器械相关感染的重要诱因，发展原位动态定量表征技术对抗感染研究意义重大。电化学阻抗谱（EIS）凭借非侵入、实时原位优势已广泛用于生物膜监测，但主流的等效电路模型解析方案将生物膜简化为理想电学元件，存在参数物理含义模糊、模型选择主观、难以反演本征生物物理属性等固有局限，制约EIS由状态监测走向机理解析。尽管研究者已尝试引入传输线模型、介电谱理论及机器学习等方法，但尚未形成统一的理论框架。本文系统评述生物膜阻抗解析的研究进展，剖析传统等效电路模型的范式瓶颈；借鉴材料与软物质物理中的物理反演思路，提出以准均质介电膜为核心假设，构建基于基础物理定律的物理解析模型。基于该模型，可由EIS反演出生物膜厚度、生物量、电导率、介电常数、界面黏附力等本征物理量。这些物理参量不仅可与生物膜的多维度生物学特征建立对应关系，有望实现生物膜多维度特征的定量解析；还可拓展至细胞单层、类器官薄片等二维界面生命体系，为生命界面谱学表征提供新的理论思路。

细小病毒（parvovirus）是一类在自然界中广泛分布的小型单链DNA病毒，其非结构蛋白1（non-structural protein 1， NS1）是近年来溶瘤病毒（oncolytic virus， OV）研究领域备受关注的病毒效应蛋白。NS1蛋白的N端核酸内切酶结构域、中段解旋酶/ATP酶结构域与C端反式激活结构域协同作用，使其同时具备位点特异性DNA核酸内切酶/解旋酶活性与促凋亡活性，具备触发免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death， ICD）的潜在能力，构成细小病毒属天然溶瘤效应的分子基础。本文系统综述了NS1蛋白介导肿瘤靶向杀伤的分子通路、其在已建系肿瘤细胞系中展现的体外溶瘤活性、在啮齿类荷瘤模型及犬自发肿瘤临床试验中获得的体内抗肿瘤疗效证据，以及当前NS1向临床溶瘤转化所面临的四重瓶颈，即宿主免疫清除、靶向递送效率不足、规模化生物制备工艺不成熟以及肿瘤耐药与免疫逃逸，以期为NS1相关溶瘤药物的开发提供参考。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式，其形态学与生化特征明显不同于凋亡、坏死性凋亡和经典坏死，广泛参与肿瘤发生发展、代谢重编程、治疗应答以及原发性和获得性耐药等过程。肿瘤微环境中常伴随氧化应激、营养匮乏、缺氧及化疗刺激等多重压力，肿瘤细胞可通过翻译后修饰迅速改变靶蛋白丰度、催化活性和亚细胞定位，从而获得适应性生存优势。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）是真核细胞维持蛋白质稳态的核心翻译后修饰体系，通过泛素激活酶（ubiquitin-activating enzyme，E1）、泛素结合酶（ubiquitin-conjugating enzyme，E2）和泛素-蛋白质连接酶（ubiquitin- protein ligase，E3）泛素酶级联反应与去泛素化酶（deubiquitinase，DUB）协同作用，实现对底物蛋白特异性、可逆的功能调控。在肿瘤微环境中，E3泛素连接酶与DUB共同调节溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）、铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）等铁死亡核心效应分子的蛋白稳定性及功能，并影响铁稳态、脂质过氧化生成和细胞抗氧化防御三条通路，进而重塑肿瘤细胞抵御氧化损伤和药物压力的能力。因此，UPS已成为决定肿瘤细胞铁死亡敏感性的关键翻译后调控节点。尽管已有综述分别总结铁死亡或泛素化的肿瘤学功能，但较少系统阐述E3-DUB动态平衡如何多层次调控肿瘤铁死亡，以及如何转化为靶向蛋白质稳态的抗癌策略。本文聚焦UPS介导的肿瘤铁死亡调控网络，总结E3连接酶和DUB调控铁稳态、脂质代谢重编程和抗氧化防御的分子机制，强调该调控具有显著的情境依赖性和双向性。文章还系统评估了多种蛋白稳态靶向工具的转化潜力，除蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTAC）和去泛素化酶靶向嵌合体（deubiquitinase-targeting chimeras，DUBTAC）外，也涉及分子胶、自噬靶向嵌合体（autophagy-targeting chimeras，AUTAC）和溶酶体靶向嵌合体（lysosome-targeting chimeras，LYTAC）等新兴技术在肿瘤铁死亡中的应用前景，同时探讨靶向泛素化-铁死亡轴联合化疗、放疗和免疫治疗的增敏价值，分析联合方案的理论依据与转化障碍。目前该领域仍受限于铁死亡相关底物的泛素化位点和链型尚未充分解析、肿瘤异质性影响缺乏系统研究、临床预测生物标志物稀缺以及UPS靶向小分子体内安全性评价框架不完善。为此，本文提出整合泛素化组学、脂质组学和单细胞多组学构建全景调控图谱，发展肿瘤微环境响应型递送系统以优化治疗窗，并为基础机制向精准肿瘤治疗转化提供方向。综上，本综述旨在深化对肿瘤中蛋白质稳态介导的铁死亡调控机制的理解，为研发新型抗肿瘤干预手段提供理论参考。

社会互动中的人际协调既要根据当前需求动态调整，也受到既往互动经验的影响。脑间同步（inter-brain synchrony，IBS）为考察这一过程的神经机制提供了重要窗口。本文系统梳理了社会互动中IBS随互动需求和既往经验发生变化的相关证据及其与行为协调和互动结果的关系，并从适应性与经验性两个维度阐述IBS灵活性的概念框架。二者主要依据IBS变化所依赖的因素加以区分：适应性指IBS根据当前互动目标、任务阶段、角色分工、策略和反馈进行动态调整，可表现为同步增强、减弱或状态切换；经验性指既往互动经验或外部干预对后续IBS的影响，可表现为任务后残留、后续互动中的变化或跨时间保持。围绕这一框架，本文进一步综述相关经验证据、潜在作用机制和量化方法，并讨论现有研究在因果识别、跨时间追踪和功能解释方面的局限。未来研究应结合动态分析、多时间点追踪与实验操纵，检验IBS灵活性与互动需求及行为结果之间的关系，进一步考察相关变化的保持、重现、迁移及其功能意义，从而深化对动态人际协调潜在神经机制的理解，并为教育和临床等领域的研究与应用提供理论参考。

目的 针对半胱氨酸S-羧乙基化位点实验鉴定成本较高、周期较长以及现有预测模型对位置权重和多尺度序列信息利用不足的问题，构建一种具有较好综合预测性能的计算模型。方法 提出基于双分支异构深度集成的半胱氨酸S-羧乙基化位点预测模型Cys-DHE。模型首先采用二元权重编码对以半胱氨酸为中心的序列进行表示，并利用距离衰减机制增强中心邻域的位置信息。随后构建CNN-BiLSTM-Attention和CNN-Transformer两个异构分支，分别提取局部基序、上下文依赖和长程关联特征，并通过固定权重融合两个分支的预测概率。采用五折交叉验证和独立测试集对模型进行评估，并与传统机器学习方法及单分支模型进行比较。结果 实验结果表明，在独立测试集上，Cys-DHE的准确率（Acc）、敏感性（Sn）、特异性（Sp）、马修斯相关系数（MCC）、受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和精确率-召回率曲线下面积（AUPR）分别达到89.60%、69.88%、91.57%、50.88%、86.54%和48.52%。与单分支模型相比，固定权重集成进一步改善了整体判别效果，表明两个异构分支能够提供具有互补性的序列特征表示。结论 Cys-DHE能够有效融合不同尺度的序列信息，提高半胱氨酸S-羧乙基化位点的预测能力，可为候选位点筛选提供一种有效的计算方法。为便于研究使用，在线预测服务器http：//www.lzzzlab.top/Cys-DHE/已开放访问。

伴随衰老进程出现的系统性慢性炎症状态，与多种衰老相关疾病的发生与发展密切相关。炎症小体是固有免疫系统感知细胞损伤并放大炎症反应的重要多蛋白质复合物，其持续或反复活化可促进炎性衰老，并加剧组织损伤及功能衰退。本文以核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（NLRP3）炎症小体为重点，综述衰老微环境中炎症小体的活化机制、调控通路及病理意义，并分析其在神经退行性疾病、骨关节炎、动脉粥样硬化和2型糖尿病中的共同激活环节、组织特异性效应及临床关联。尽管不同疾病的诱发因素各不相同，但炎症小体活化在一定程度上共享了许多关键分子事件，包括核因子κB（NF-κB）介导的预激活、溶酶体损伤、线粒体功能障碍、活性氧类累积、线粒体DNA（mtDNA）释放以及钾离子外流等，共同驱动NLRP3炎症小体组装、胱天蛋白酶1（caspase-1）活化及消皮素D（Gasdermin D）依赖的细胞焦亡。本文进一步讨论了靶向炎症小体的治疗策略在改善衰老及相关疾病中的应用潜力及未来开发方向。炎症小体是连接衰老相关损伤与慢性炎症放大的重要节点，有望成为多种衰老相关疾病早期协同干预的共同靶点，但其临床转化仍受疾病阶段、组织特异性、长期安全性和生物标志物不足等因素限制。

血流感染（bloodstream infection，BSI）病情进展迅速、院内病死率高、多重耐药菌株检出率逐年攀升，及时诊断是指导抗菌治疗、改善患者预后的关键。血培养作为BSI检测金标准，存在孵育周期长、周转时间久的短板，从采血到报阳通常需12 h以上，而BSI患者有效抗菌治疗每延迟1 h，患者预后不良的风险即显著升高。检测的滞后容易造成抗生素滥用，延误BSI患者的救治。因此，血培养速度过慢是临床微生物检验亟待解决的痛点。血培养的一级报告包括革兰氏染色结果以及报阳时间。临床针对常见血流感染致病菌如革兰氏阳性球菌、阴性杆菌以及酵母型真菌采取不同的用药方向，一级报告就可以指导临床用药。本文从临床血培养流程优化和血培养瓶产品可改良的因素两个方面阐述了如何加快血培养速度。在流程层面，规范采血、2 h内送检、卫星血培养以及分级报告制度可有效缩短标本转运和前期处理时间，使一级报告提前数小时发出。在血培养瓶改良层面，优化培养基配方、添加抗生素吸附树脂、改进CO₂传感膜及瓶体隔气设计，可直接加速微生物复苏与增殖，将一级报告时间缩短1~4 h。此外，本文也综述并分析了荧光原位杂交、各类聚合酶链式反应PCR（polymerase chain reaction，PCR）检测技术、微生物质谱、全血标本病原体直接检测、全自动化血培养、测序技术、T2磁共振、标志物检测、机器学习辅助鉴定等血流感染检测的新技术及其局限性。综合来看，血培养仍然具有不可替代性。因此加快血培养速度仍然是缓解血流感染检测痛点的重要方向。