-
1 PIP2是细胞重要的信号分子
磷脂酰肌醇是细胞膜磷脂的主要成分之一，在多种细胞途径中承担重要调节作用，在磷酰肌醇中，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 （phosphatidylinositol - 4,5 - bisphosphate，PIP2）已被广泛地研究，PIP2水平含量的局部增加对于调节各种信号转导和细胞功能至关重要.
PIP2是磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）在肌醇环的4,5位发生磷酸化后的产物，主要定位于细胞膜中，虽含量较低，但其作为细胞膜功能的主要调节剂，发挥许多重要的作
用[1] . PIP2发挥作用的方式可以大致分为两类：其一，通过酶类参与自身代谢，比如作为脂质第二信使的前体，PIP2被磷脂酶C水解产生两种脂质第二信使，甘油二酯（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）[2] ，同时还可以被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）磷酸化产生另一种脂质第二信使，磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其参与细胞生长、存活和凋亡[3] ；其二，PIP2本身也作为信号分子，其直接招募或结合多种蛋白质和酶，参与各种信号转导并调节细胞功能. 此外，PIP2还具有控制离子通道功能，除了通过其衍生物如DAG调节通道活化外，PIP2自身与KCNQ、Kir和瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道以及Na+ / K+ 通道的结合是这些通道发挥作用所必需的[4] （图1）.PIP2调节的细胞功能包括肌动蛋白细胞骨架重组，膜运输，细胞黏附，离子转运蛋白和通道的活性以及细胞凋亡. 因此，PIP2是一种细胞内重要的信号分子. PIP2在细胞内的主要合成途径是由Ⅰ型磷脂酰肌醇4-磷酸5-激酶（typeⅠ phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase，PIP5KIs）催化磷酸化4-磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 4-phosphate，PI4P）肌醇环上第5位产生，PIP5KI的3个亚型（α,β,γ）和众多剪接变体已经被鉴定出
来[5] . PIP5KIs在细胞中具有不同的定位表达，由此细胞内不同区域中PIP2的含量由不同种PIP5KIs来调控. 许多研究中发现PIP2的含量始终保持动态稳定，表明其主要合成酶PIP5KIs在特定时间空间调控PIP2的产生，因此PIP5KIs介导的PIP2产生与效应物的相互作用是决定PIP2在不同细胞途径和信号传导中起作用的特异性机制. -
2 PIP2在细胞迁移中的作用及相关疾病
细胞迁移是细胞获得迁移信号或感受到某些物质的浓度梯度后而产生的移动. 移动过程中，细胞不断重复着向前方伸出突触/伪足，然后牵拉后方胞体的循环过程. 细胞迁移需要内外因素的配合，细胞外的信号分子是外部因素如细胞因子、生长因子和细胞外基质（ECM），内部因素则指细胞的信号传导系统、执行运动的细胞骨架和分子马达，还有参与黏着斑(focal adhesion,FAs)形成的各种分子. 细胞外信号结合细胞膜受体完成其使命后，需要细胞内信号分子接力，将运动信息进一步传给细胞迁移的执行单位——细胞骨架和分子马达，最终诱导肌动蛋白细胞骨架、黏着斑及微管的变
化[6] . 黏着斑、细胞骨架和其结合蛋白，以及细胞间质是这个过程的物质基础.细胞迁移是控制人体生理学中许多方面的基本过程，包括发育过程中的形态发生、维持组织完整性和免疫反应. 因此，异常的细胞迁移与许多人类疾病相关，包括神经发育异常、智力障碍、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、关节炎、癌症、纤毛疾病
等[7,8] . 研究发现：PIP2及其合成酶通过与整联蛋白相互作用调节癌细胞的迁移过程[9] ；PIP5KI γ 基因缺陷型神经管畸形（NTD）小鼠模型中PIP2含量大幅度减少，伴随神经前体细胞迁移率下降[10] ；在Joubert综合征（JBTS）发病机制的研究中，INP5E基因的突变导致PIP2在纤毛过渡区的富集、干扰Hedgehog、磷酸肌醇信号及纤毛内运输和细胞迁移等功能[11] ；PIP2合成酶基因突变导致PIP2产生受阻含量减少，干扰突触小泡的胞吞作用，从而影响细胞迁移相关功能，导致3型致命性先天关节痉挛综合征（lethal contractural syndrometype 3，LCCS3）[12] .早期研究表明，PIP2的降低抑制肌动蛋白聚合，而人工增加PIP2水平则增强肌动蛋白聚
合[13] . 此外，PIP2是细胞膜前缘处招募微管所必需[6,14] ，但确切的机制仍然未知. PIP2通过控制细胞骨架调节剂的靶向和活性，其在细胞迁移的关键作用已经被广泛证实[9,15,16,17] . 以下将从PIP5KIs介导产生的PIP2与效应物相互作用的角度，将详细讨论PIP2作为细胞骨架调节剂在细胞迁移中发挥作用的具体机制（图1）. -
3 PIP2在细胞迁移中的机制
-
3.1 PIP2与踝蛋白
在多细胞生物中，黏着斑是关键的结构和功能单元，使细胞能够整合来自细胞外环境的信号从而调节细胞迁移. 整联蛋白和踝蛋白调控黏着斑组装与拆卸在细胞迁移中起关键作
用[15] . PIP2和PIP2合成酶PIP5KIs通过踝蛋白来控制整联蛋白激活，整联蛋白和踝蛋白活化状态都直接影响黏附、扩散和迁移[18,19] . Ling等[20] 的研究显示PIP5KIγ敲低（knock-down，KD）的异位表达导致PIP2缺失破坏了踝蛋白在细胞中黏着斑的靶向，由PIP5KIγ介导产生的PIP2是组装黏着斑期间踝蛋白活化所必需[21] .踝蛋白由头部结构域（大约50 ku）和杆状结构域（220 ku）组成. 头部结构域包含负责与β1整联蛋白尾部结合的区域. 在这个结构域内，N端包含一个非典型的FERM结构域，它由F0、F1、F2和F3四个子域组成，以三叶草模式排列. 杆状结构域含有多个纽蛋白和肌动蛋白的结合位
点[22] . 无活性时，头部结构域与杆状结构域相互作用，限制与β1整合素尾部，纽蛋白和肌动蛋白结合. 这种类型的自我抑制在其他含FERM结构域蛋白质中广泛存在，包括黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK）等. 踝蛋白中的F2和F3亚结构域含有PIP2结合位点，并且PIP2可缓解踝蛋白的分子内自我抑制，促进头部结构域与β1-整合素尾部的结合，促进黏着斑形成[19,22] . 核磁共振研究表明，与其他脂质相比，踝蛋白的头部结构域对PIP2具有很强的亲和力[23] . 整联蛋白活化的一个关键步骤是通过NPXY基序将F3亚结构域通过非典型PTB结构域与β1整合素尾部结合. 除了F3亚结构域之外，踝蛋白头部结构域的其他子域也通过与PIP2之间的相互作用促成整联蛋白活化[22] ，调节黏着斑的组装与拆解.在PIP5KIs中，只有PIP5KIγ与踝蛋白直接相互作
用[21,23] . PIP5KIγ与踝蛋白的结合使PIP2局部富集，PIP2的这种富集效应诱导踝蛋白与整合素结合位点的变化[24] ，从而影响黏着斑的组装与拆解. PIPKIγ C端末尾处的WVYSPLH基序与踝蛋白的F3亚结构域中的PTB结构域相互作用. Hara等[25] 的实验中发现PIP5KIγ敲低导致PIP2水平含量降低，进而使踝蛋白在成神经细胞迁移中再分配，沉默小鼠胚胎PIP5KIγ基因致PIP2合成受损可干扰神经元迁移及踝蛋白与成神经细胞膜的结合. 磷脂酰肌醇3激酶（P13K）/ Akt信号通路在细胞生长、增殖、存活及分化的生长因子信号转导中起重要作用，涉及整联蛋白介导的Akt（蛋白激酶B）活化和肌动蛋白聚合，由Akt介导PIP5KIγ丝氨酸555残基（Ser555）磷酸化是FAs拆解和组装新的调节点[26] . 通过利用表皮生长因子（EGF）处理HeLa细胞培养物，激活内源性PI3K / Akt信号传导通路，发现PIP5KIγ中的丝氨酸555残基在EGF刺激下被Akt磷酸化，抑制了其与踝蛋白的相互作用，导致PIP2水平降低及在FAs的错误定位，阻碍PIP2与踝蛋白结合，影响FAs形成从而影响细胞迁移. 同时PIP5KIγ丝氨酸555残基（Ser555）磷酸化导致黏着斑蛋白、踝蛋白减少，进一步促进FAs拆卸. 此外，踝蛋白自身二聚化和其杆部结构域中另外与β1整联蛋白结合的能力可以提供将踝蛋白、PIP5KIγ和整联蛋白整合到同一复合物中起作用的可能. 同时，PIP2、踝蛋白和整联蛋白的三元复合物介导整联蛋白激活和聚集已被证明. 同样，另一研究已经证明在迁移细胞中存在PIP2、踝蛋白和整联蛋白三元复合物[21] ，其组装对细胞迁移起重要影响. -
3.2 PIP2与Rho家族小GTP酶
Rho家族小GTP酶，如Rac1、Cdc42和RhoA，是肌动蛋白细胞骨架和微管的主要调节因
子[6] . 研究表明多种磷酸肌醇类物质包括PI4P、PIP2和PIP3通过静电相互作用介导Rho家族小GTP酶与细胞膜的结合[27] .与其他磷酸肌醇类似，PIP2可以与Rho家族小GTP酶类相互作用介导其靶向于质膜，PIP2的含量对于小GTP酶类十分关键. 小GTP酶的靶向定位于细胞膜是由PIP5KIs介导产生的PIP2含量控制. Rac1和RhoA在体外与所有3种PIP5KIs相关.
在体内，PIP5KIα是Rac1定位于质膜所必需
的[28] ，而PIP5KIβ是通过Rac1募集到质膜[29] . 此外，RhoA信号传导是PIP5KIβ向质膜转运所必需的. Chao等[28] 发现PIP5KIα是Rac1的一种新型上游调节因子，其通过局部产生PIP2将活化的整联蛋白与细胞迁移的调控联系起来. PIP5KIα介导产生的PIP2控制整合蛋白诱导Rac1向质膜的易位，从而调控Rac1的活化. PIP5KIα介导的肌动蛋白聚合和膜皱褶形成依赖于Rac1活性，并且PIP5KIα结合缺陷型使PIP2合成受阻导致Rac1突变体不能介导这些过程[28] ，这表明由PIP5KIα介导产生的PIP2和Rac1相互调节它们在肌动蛋白聚合中的活性.在神经元细胞中，PIP5KIα和PIP5KIβ诱导依赖于Rac1或RhoA活性的神经突回缩. 不能与Rac1相互作用的PIP5KIβ突变体由于PIP2错误定位不能转位移至细胞膜，导致回缩缺
陷[29] . 因为由PIP5KIβ介导产生的PIP2促进纽蛋白依赖性黏着斑更新，所以Rac1介导的PIP5KIβ转移至细胞膜，使细胞膜上PIP2局部富集从而促进神经突回缩，调节细胞迁移.在免疫细胞中，肌动蛋白的聚合作用是被Rho家族小GTP酶调控的，尤其是Cdc4
2[30] . PIP5KIγ介导产生的PIP2作用于Rho和 Rac1的下游，促进Cdc42诱导的肌动蛋白聚合. Cdc42和PIP2协同激活wiskott–aldrich神经综合征蛋白（N-WASP），以促进肌动蛋白相关蛋白Arp2 / 3复合物介导的肌动蛋白聚合[31] . 同时，PIPKIα或PIPKIβ的过度表达改变PIP2水平含量从而诱导N-WASP-和Arp2 / 3复合物依赖性肌动蛋白聚合[32] ，并且有报道PIP5KIs介导产生PIP2从而与Arp2 / 3复合物之间相互作用[15] ，最终调节免疫细胞的迁移. -
3.3 PIP2与IQGAP1
IQGAP1是含有GTPase激活蛋白家族IQ基序的一种蛋白质，并通过作为肌动蛋白细胞骨架和微管的关键调节剂起作用来控制细胞迁移. 在许多细胞类型中，IQGAP1靶向定位于迁移细胞膜前
缘[33] ，并且这种定位受到Rac1、Cdc42、Dia1和胞吐蛋白复合物的调控.除了这些因素之外，IQGAP1还需要PIP5KIγ结合来控制迁
移[33] . 在体外，在所有PIP5KIγ的剪接变体中发现的保守区域存在与IQGAP1相互作用的位点. 在PIP5KIγ结合缺陷模型中，由于PIP2不能局部富集，导致IQGAP1突变体无法靶向定位于细胞膜前缘，因此与介导PIP2产生的PIP5KIγ结合足以将IQGAP1募集到细胞膜前缘.在细胞膜前缘，IQGAP1调节肌动蛋白聚合并募集对于细胞迁移中极性建立至关重要的微
管[6,34] . IQGAP1与多种磷酸肌醇相互作用[35] ，PIP2结合位点定位于其RGCT结构域中的多碱基序列[28] . 在RGCT结构域上的PIP2结合特异性地减轻了自我抑制作用并调节N-WASP-Arp2 / 3复合物依赖性肌动蛋白聚合. 当在细胞中表达时，PIP2结合缺陷型的IQGAP1突变体影响细胞定位和迁移，这表明与PIP2的结合对于IQGAP1调节细胞迁移中极性的重要性. 同时，在上皮细胞中Rac1 / Cdc42结合缺陷型的IQGAP1突变体也影响细胞定位和迁移.IQGAP1的激活需要与Rac1 / Cdc42、PIP5KIγ、PIP2结合（RGCT结构域上）. Rac1 / Cdc42结合需要丝氨酸残基磷酸化，可能是由蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）或其他激酶引起的. PIP5KIγ结合伴随磷酸化产生PIP2与IQGAP1进一步结
合[33] ，最终与PIP2和Rac1 / Cdc42的结合对于IQGAP1的完全激活是必需的. 另外，研究发现，在极化的上皮细胞中PIP5KIγ产生的PIP2可激活IQGAP1从而调节极性迁移，并促进肌动蛋白聚合[36] . 基于这些发现，由PIP5KIs介导产生的PIP2调节IQGAP1在肌动蛋白聚合和微管募集中激活，最终影响细胞迁移. -
3.4 PIP2与Src酪氨酸激酶
另一个迁移中的关键信号分子是Src非受体酪氨酸激酶，它调节多种细胞功能. Src通过与许多黏附成分（包括整联蛋白、talin和FAK）相互作用而靶向黏着斑黏连. Src也与PIP5KIγ相互作用，并且这种相互作用调节Src靶向定位于黏着斑并促进黏着斑的组
装[37] . Src的激酶活性仍然受到其SH2结构域与C端磷酸化Tyr527的分子内相互作用的抑制. Src上的PIP5KIγ结合位点在C端区域内[37] ，表明与PIP5KIγ的相互作用产生的PIP2可能通过减轻自身抑制相互作用来激活Src. Src N端的多碱基通过与PIP2的相互作用介导与细胞膜结合. 将这些碱基突变成中性氨基酸阻断了PIP5KIγ介导产生PIP2从而引起的Src活化. 总的来说，这些结果表明PIP5KIγ产生的PIP2调节Src酪氨酸激酶的募集和促进黏着斑的组装，进而调控细胞迁移.![图1
PIP2作为细胞重要的信号分子发挥的多功能作用及其机制[1,2,3,5,17,21,25,26,32]](founder/images/pixel.gif)
图1 PIP2作为细胞重要的信号分子发挥的多功能作用及其机
制[1,2,3,5,17,21,25,26,32] Fig. 1 PIP2 as an important signaling molecule in cells and its mechanis
m[1,2,3,5,17,21,25,26,32] 注：PI4P：4-磷酸磷脂酰肌醇；PIP2：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸；PIP5KIs：Ⅰ型磷脂酰肌醇4-磷酸5-激酶；PIP3：磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸；PLC：磷脂酶C；PKC：蛋白激酶C；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PDK1：3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1；IP3：肌醇1,4,5-三磷酸；Akt：蛋白激酶B；DAG：甘油二酯.
-
4 结语与展望
PIP2是细胞膜功能的主要调节剂，它可作为转导多种生长因子、激素和免疫受体信号的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和磷脂酶C（PLC）信号通路的底物. 还能够直接在细胞膜中招募和激活多种蛋白质，通过控制其效应物的靶向和活性参与各种信号转导系统并调节细胞功能，是细胞膜上的一种重要的信号分子.
在细胞迁移中，由PIP5KIs介导产生的PIP2与踝蛋白、Rho家族小GTP酶、IQGAP1及Src酪氨酸激酶等效应物的相互作用，提供了通过PIP5KIs在特定时间空间调节PIP2含量的有效方法，为调节PIP2含量从而影响肌动蛋白细胞骨架和黏着斑的形成提供了一种手段. PIP2的缺失会造成异常的细胞迁移，最终导致许多人类疾病，包括神经退行性疾病、癌症和心血管疾病，研究通过PIP5KIs时空性调节PIP2含量的分子机制将为调节细胞迁移的内在机制提供新见解，对细胞迁移异常导致的相关疾病的防控具有很重要的价值和意义.
-
参 考 文 献
-
1
Hammond G R V. Does PtdIns(4,5)P2 concentrate so it can multi-task?. Biochemical Society Transactions, 2016, 44(1): 228-233
-
2
De Craene J O, Bertazzi D L, Bar S, et al. Phosphoinositides, major actors in membrane trafficking and lipid signaling pathways. International Journal of Molecular Sciences, 2017, 18(3): 634-654
-
3
Patra M C, Choi S. Insight into phosphatidylinositol-dependent membrane localization of the innate immune adaptor protein toll/interleukin 1 receptor domain-containing adaptor protein. Frontiers in Immunology, 2018, 9: 75
-
4
Loo L, Wright B D, Zylka M J. Lipid kinases as therapeutic targets for chronic pain. Pain, 2015, 156(1): S2-10
-
5
Chen X, Wan J, Yu B, et al. PIP5K1 alpha promotes myogenic differentiation via AKT activation and calcium release. Stem Cell Research & Therapy, 2018, 9(1): 33
-
6
Watanabe T, Noritake J, Kaibuchi K. Regulation of microtubules in cell migration. Trends in Cell Biology, 2005, 15(2): 76-83
-
7
Ridley A J. Life at the leading edge. Cell, 2011, 145(7): 1012-1022
-
8
Parsons J T, Horwitz A R, Schwartz M A. Cell adhesion: integrating cytoskeletal dynamics and cellular tension. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11(9): 633-643
-
9
Thapa N, Anderson R A. PIP2 signaling, an integrator of cell polarity and vesicle trafficking in directionally migrating cells. Cell Adhesion & Migration, 2012, 6(5): 409-412
-
10
Wang Y, Lian L, Golden J A, et al. PIP5KI gamma is required for cardiovascular and neuronal development. Proc Natl Sci USA, 2007, 104(28): 11748-11753
-
11
Dyson J M, Conduit S E, Feeney S J, et al. INPP5E regulates phosphoinositide-dependent cilia transition zone function. The Journal of Cell Biology, 2017, 216(1): 247-263
-
12
Narkis G, Ofir R, Landau D, et al. Lethal contractural syndrome type 3 (LCCS3) is caused by a mutation in PIP5K1C, which encodes PIPKI gamma of the phophatidylinsitol pathway. American Journal of Human Genetics, 2007, 81(3): 530-539
-
13
Insall R H, Weiner O D. PIP3, PIP2, and cell movement--similar messages, different meanings?. Developmental Cell, 2001, 1(6): 743-747
-
14
Golub T, Caroni P. PI(4,5)P2-dependent microdomain assemblies capture microtubules to promote and control leading edge motility. The Journal of Cell Biology, 2005, 169(1): 151-165
-
15
Ling K, Schill N J, Wagoner M P, et al. Movin' on up: the role of PtdIns(4,5)P(2) in cell migration. Trends in Cell Biology, 2006, 16(6): 276-284
-
16
Yin H L, Janmey P A. Phosphoinositide regulation of the actin cytoskeleton. Annual Review of Physiology, 2003, 65(1): 761-789
-
17
Sun Y, Thapa N, Hedman A C, et al. Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate: targeted production and signaling. BioEssays : News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology, 2013, 35(6): 513-522
-
18
Pinon P, Parssinen J, Vazquez P, et al. Talin-bound NPLY motif recruits integrin-signaling adapters to regulate cell spreading and mechanosensing. The Journal of Cell Biology, 2014, 205(2): 265-281
-
19
Kalli A C, Campbell I D, Sansom M S. Conformational changes in talin on binding to anionic phospholipid membranes facilitate signaling by integrin transmembrane helices. Plos Computational Biology, 2013, 9(10): e1003316
-
20
Ling K, Doughman R L, Firestone A J, et al. Type I gamma phosphatidylinositol phosphate kinase targets and regulates focal adhesions. Nature, 2002, 420(6911): 89-93
-
21
Legate K R, Takahashi S, Bonakdar N, et al. Integrin adhesion and force coupling are independently regulated by localized PtdIns(4,5)2 synthesis. The EMBO Journal, 2011, 30(22): 4539-4553
-
22
Elliott P R, Goult B T, Kopp P M, et al. The structure of the talin head reveals a novel extended conformation of the FERM domain. Structure, 2010, 18(10): 1289-1299
-
23
Thapa N, Sun Y, Schramp M, et al. Phosphoinositide signaling regulates the exocyst complex and polarized integrin trafficking in directionally migrating cells. Developmental Cell, 2012, 22(1): 116-130
-
24
Calderwood D A, Campbell I D, Critchley D R. Talins and kindlins: partners in integrin-mediated adhesion. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2013, 14(8): 503-517
-
25
Hara Y, Fukaya M, Tamaki H, et al. Type I phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase gamma is required for neuronal migration in the mouse developing cerebral cortex. The European Journal of Neuroscience, 2013, 38(5): 2659-2671
-
26
Le O T, Cho O Y, Tran M H, et al. Phosphorylation of phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase gamma by Akt regulates its interaction with talin and focal adhesion dynamics. Biochimica et Biophysica Acta, 2015, 1853(10 Pt A): 2432-2443
-
27
Hammond G R, Fischer M J, Anderson K E, et al. PI4P and PI(4,5)P2 are essential but independent lipid determinants of membrane identity. Science, 2012, 337(6095): 727-730
-
28
Chao W T, Daquinag A C, Ashcroft F, et al. Type I PIPK-alpha regulates directed cell migration by modulating Rac1 plasma membrane targeting and activation. The Journal of Cell Biology, 2010, 190(2): 247-262
-
29
Halstead J R, Savaskan N E, Van Den Bout I, et al. Rac controls PIP5K localisation and PtdIns(4,5)P(2) synthesis, which modulates vinculin localisation and neurite dynamics. Journal of Cell Science, 2010, 123(Pt 20): 3535-3546
-
30
Porciello N, Kunkl M, Viola A, et al. Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinases in the regulation of T cell activation. Frontiers in Immunology, 2016, 7: 186
-
31
Goicoechea S M, Awadia S, Garcia-Mata R. I'm coming to GEF you: regulation of RhoGEFs during cell migration. Cell Adhesion & Migration, 2014, 8(6): 535-549
-
32
Rozelle A L, Machesky L M, Yamamoto M, et al. Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate induces actin-based movement of raft-enriched vesicles through WASP-Arp2/3. Current Biology : CB, 2000, 10(6): 311-320
-
33
Choi S, Thapa N, Hedman A C, et al. IQGAP1 is a novel phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate effector in regulation of directional cell migration. The EMBO Journal, 2013, 32(19): 2617-2630
-
34
White C D, Erdemir H H, Sacks D B. IQGAP1 and its binding proteins control diverse biological functions. Cellular Signalling, 2012, 24(4): 826-834
-
35
Dixon M J, Gray A, Schenning M, et al. IQGAP proteins reveal an atypical phosphoinositide (aPI) binding domain with a pseudo C2 domain fold. The Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(27): 22483-22496
-
36
Rong Y, Liu M, Ma L, et al. Clathrin and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate regulate autophagic lysosome reformation. Nature Cell Biology, 2012, 14(9): 924-934
-
37
Thapa N, Choi S, Hedman A, et al. Phosphatidylinositol phosphate 5-kinase Igammai2 in association with Src controls anchorage-independent growth of tumor cells. The Journal of Biological Chemistry, 2013, 288(48): 34707-34718
-
1
摘要
磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP2）是细胞膜上一种重要的磷脂酰肌醇，通过作为第二信使前体及自身信号分子的作用，控制其效应物的靶向定位和活性从而调节细胞迁移、囊泡运输、细胞形态发生、信号传导等过程. 细胞迁移异常会导致人类多种疾病包括神经发育异常、阿尔茨海默病、癌症和纤毛疾病等. 作为细胞骨架的调节剂，PIP2在细胞迁移的关键作用已经被广泛证实，本文将从由PIP5KIs介导的PIP2产生与踝蛋白、Rho家族小GTP酶等效应物关联调节黏附作用和肌动蛋白聚合的角度，讨论PIP2在细胞迁移中发挥作用的具体机制.
Abstract
Phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PIP2) is an important phosphatidylinositol on the cell membrane. By acting as a second messenger precursor and self-signaling molecule, it controls the targeted localization and activity of its effectors to regulate cells migration, vesicle transport, cell morphogenesis, signal transduction and other processes. Abnormal cell migration leads to a variety of human diseases in humans, including neurodevelopmental abnormalities, Alzheimer's disease, cancer and cilia disease. As the regulator of cytoskeleton, the pivotal role of PIP2 in cell migration has been widely confirmed. This review will discuss the specific mechanism of the role of PIP2 in cell migration from the point of PIP2 mediated by PIP5KIs associated with talin, Rho family small GTPases and other effectors to regulate adhesion and actin polymerization.
![图1
PIP2作为细胞重要的信号分子发挥的多功能作用及其机制[1,2,3,5,17,21,25,26,32]](html/pibbcn/20180158/alternativeImage/b34c6d88-7864-4a88-88cd-136b0ab6380b-F001.jpg)
