1　基于精神影像学的客观生物学标志物

随着磁共振影像技术的飞速发展，特别是结构磁共振成像(structure MRI,sMRI)、功能磁共振成像(function MRI,fMRI)、扩散张量成像技术(diffusion tensor imaging,DTI)等先进成像技术的发展，为基础脑科学和应用脑科学研究领域的蓬勃发展提供了重要的技术支撑^[5]，也因而促进了精神影像领域的发展^[6]. 磁共振影像能够提供脑结构、功能和代谢等的区域化空间信息，以及详细的功能和结构连接图. 例如，sMRI能够显示高空间分辨率(1mm³或更少)的大脑结构，是研究大脑不同结构特征的理想影像模态，常用于检测脑区异常、病变和损害^[7]. DTI是唯一的活体非侵入地研究白质微结构的技术，通过对水分子扩散的建模，使不同脑区之间的解剖连接可视化^[8]. fMRI通过检测血氧变化监测颅内活动，以此来研究大脑的功能区域和网络以及它们之间的时间关联^[9]. 功能磁共振信号采集方式分为静息态扫描和任务态扫描. 任务态功能磁共振成像(task fMRI,tfMRI)是一种刺激诱发脑活动的扫描范式，作为传统方法被广泛应用. 但是近年来，静息态功能磁共振成像(rest fMRI,rfMRI)凭借分析方法多、不受任务设置影响的优点，正成为研究抑郁症的更有利武器. 在理论上，这些方法都可以作为抑郁症内表型被机器学习技术识别，从而能够定量测量脑部的结构和功能异常.

通过以脑MRI为代表的影像学方法检测得到的生物学标志物可分为易感生物学标志物、疾病诊断生物学标志物和治疗生物学标志物，分别实现了抑郁症高危人群筛查、疾病诊断以及疗效预测. 目前的研究主要针对于疾病诊断标志物，涉及的脑区主要包括由杏仁核、海马、前额叶、纹状体腹内侧、苍白球和丘脑核团所形成边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路(limbic-cortical-striato-pallidal-thalamic circuit,LCSPT环路)、皮层-边缘系统，以及默认网络^[10]. 这些区域出现的结构和功能改变与抑郁状态有密切关系，很有可能会成为高信度的疾病诊断标志^[11]. 易感生物学标志物也有了一些初步发现. 部分脑区异常可在抑郁发病之前就被发现，主要包括左侧海马和右侧海马旁回、右侧脑岛、杏仁核、腹外侧前额叶、背侧前扣带回^[12,13]. 这些区域往往是涉及抑郁症状发病机制的关键脑区，其体积减少和活动异常与更高的抑郁症发病风险有关^[14]，这些研究成果为选取高预测性能的影像生物学标志物提供思路. 通过治疗前的影像特征预测疗效成为了近年来的研究热点，在接受治疗的患者当中，30%患者即使接受标准化的抗抑郁症治疗，仍然无法得到缓解^[15]，具有预测能力的生物学标志物亟待开发. 与治疗效果较为相关的脑区为额叶边缘区域，尤其是前额叶、前扣带回、海马、杏仁核与脑岛，这可能与抗抑郁治疗能够逆转这些区域的病理过程有关^[16]. 更进一步的研究是在患者接受治疗之前检测这些脑区的预测能力，从而筛选出特异的治疗反应指标为个体患者制定治疗策略. 这些结果表明MRI影像能够直接反应抑郁症不同阶段的病理生理特征，而且可能成为抑郁症早期筛查、客观诊断和疗效评估的生物学标志物.

2　基于人工智能的精神影像学研究新方法

近年来，随着人工智能技术的发展，使得我们可以从群组水平研究生物学标志物转变为用脑影像在个体水平进行结果预测^[17]. 机器学习和深度学习可以客观准确地对海量多维的精神影像数据进行建模，从而量化了神经精神疾病引起的脑解剖与功能异常的程度^[8]，有助于精神疾病诊断和预后生物学标志物的开发，从而有效辅助疾病的临床判断.

2.1　机器学习

机器学习是计算机科学领域中人工智能的一个主要部分，它使用统计技术给计算机“学习”的能力. 在没有明确编程的情况下，使用数据逐步提高特定任务的性能^[18]. 机器学习的核心是模式识别方法，主要流程包括特征提取和选择、分类模型构建、泛化能力测试等.

目前较为常用的分类诊断模型有KNN分类诊断模型、Logistic回归分类诊断模型、支持向量机(support vector machine,SVM)分类诊断模型、高斯过程分类模型(Gaussian process classifiers,GPC)等. 其中，SVM目前是神经精神疾病研究中使用最广泛的模式分类模型. SVM的理论基础是结构风险最小化原则，它通过构造最大边缘超平面来搭建学习器，既保证分类器的精度又保证了较高的泛化能力. GPC是近年来机器学习领域十分关注的一类有监督的学习算法研究，具有计算精度较高、计算复杂度较低和稳定性较好等优点^[18]. 另外，交叉验证(cross validation,CV)是一种评估模型性能的重要方法，主要有K折交叉验证、留一法验证(leave-one-out cross-validation,LOOCV)、Holdout验证等，交叉验证的主要目的是减低模型潜在的过拟合风险，从而提高其在未知数据上的泛化能力^[19].

机器学习对磁共振成像样本进行分类识别的整体过程如下：a. 磁共振成像首先帮助我们完成脑区域及网络结构、功能与连接的构建，然后进行相关模块指标与抑郁症组间差异分析，并选择出有显著差异的模块指标作为分类特征，将其按照贡献度进行排序，以方便进行接下来的分类模型构建. b. 利用降维技术对向分类器输入的数据进行特征选择与特征提取，从而剔除数据中的噪声并提高机器学习的性能. c.根据样本数量选择合适的交叉验证方法用于分类器泛化能力测试，从而避免学习过度的情况出现^[19].

机器学习能够为找到精神疾病的神经脑区靶点提供有力的技术支持，可以归因于以下因素：a. 机器学习对多模态大样本影像数据的处理能力增强，解决了常规数据分析方法面对庞大数据无能为力的问题；b. 现代图形处理技术具有强大的并行处理能力；c. 优化技术的发展保障了学习结果的精确程度. 目前，机器学习加权因子等分析已经成为抑郁症特异生物特征多模态客观标志物分析的主要技术手段^[20].

2.2　深度学习

深度学习是机器学习系列方法中的子类别，它利用特定的网络结构以及训练方法对输入的图像学习有意义的表征，从而用于后续的图像分类. 深度学习可以是监督、半监督或无监督^[21]. 其主要流程(特征提取、选择、分类等)可以通过构建深度学习框架来实现，当前常用的深度学习模型包括：深度神经网络(deep neural network,DNN)、深度置信网络(deep belief network,DBN)^[22]、递归神经网络(recurrent neural networks,RNNs)、深度卷积神经网络(convolutional neural networks,CNNs)^[23]等.

几个主要特征使深度学习对于机器学习领域的研究者们非常有吸引力. 首先，传统的机器学习方法需要医学专家对待处理图像特征进行人工干预设计，容易受工作者主观性影响并且医学专业化程度造成了机器学习专家介入困难^[24]. 相比之下，深度学习只需要一组经过简单预处理的数据就能能够进行数据驱动的自动特征学习，避免了以往相关特征筛选的主观性^[25]. 深度学习另一大特征就是模型的深度. 通过应用非线性层次结构，深度学习能够对非常复杂的数据模型进行建模，这是以往浅层模型无法实现的. 最后，上文已提及到的传统核心步骤(特征提取、选择、分类)可以在同一个最优化的深层结构中实现. 因此，在基于脑影像的疾病分类方面，深度学习模型能够在一定程度上提高计算机辅助诊断系统的准确率、灵敏度与特异度.

3　基于机器学习的抑郁症精神影像学客观标志物的研究进展

不同研究发现的抑郁症特征脑区大相径庭，其能否作为疾病的特征生物学标志物还需要进一步研究证实. 为此，笔者收集了近年来基于机器学习的抑郁症影像学研究，重点总结并列举其潜在的生物学标志物、机器学习方法、识别准确率、精神影像技术等，并按照预防生物学标志物、诊断生物学标志物及治疗生物学标志物的分类标准将文章分门别类(表1,2,3)，展现研究成果及应用价值.