摘要:突变p53（mutant p53， Mut-53）聚集体的形成是p53突变后使原本包裹在其疏水核心内部的黏附序列暴露，黏附序列迅速成核组装，形成无定形的原纤维. Mut-p53聚集体不仅可以以显性负效应（dominant-negative effect，DN）的方式使野生型p53（wild type p53，Wt-p53）失活，还表现出功能获得（gain-of-function，GOF）特性，促进肿瘤的发生和发展. 在卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中均发现了Mut-p53的异常聚集，其与肿瘤的转移、耐药和预后不良具有显著的相关性. 因此，p53聚集是逆转化疗耐药及肿瘤治疗的潜在靶点. 设计和发现靶向Mut-p53聚集体的小分子化合物，抑制p53疏水核心内部黏附序列的暴露，恢复p53的功能从而发挥抗肿瘤作用成为了当今研究热点. 本文就p53聚集体对肿瘤发生发展的影响及目前靶向Mut-p53聚集体的研究策略进行了综述.

摘要:近年来肿瘤免疫疗法成为癌症治疗领域的热点，其中结合肿瘤疫苗和纳米技术的纳米疫苗为肿瘤免疫疗法提供了新思路. 纳米疫苗可以实现疫苗和佐剂的共载，且智能化的纳米载体进一步实现了抗原有效的靶向递送，促进了抗原的摄取和递呈，激活抗原特异性免疫应答，有效杀伤肿瘤细胞. 本文就纳米疫苗的原理、优势、纳米材料的类型、临床疗效进行综述，为后期纳米疫苗的设计提供更可靠的参考依据.

摘要:Pannexin1（PANX1）是一个可以通透包括ATP在内的多种化合物以及离子的离子通道蛋白. 它可以在细胞凋亡、炎症等多种生理现象中起到重要的作用，被认为是一个具有潜力的治疗靶点. 若要将其当作治疗靶点，需要对其作为离子通道的特性有较为深刻的认识. 此前针对该离子通道的研究有诸多限制，随着近几年冷冻电镜技术的发展，对离子通道的研究发展到了一个新的阶段. 受益于冷冻电镜技术，PANX1蛋白的结构被解析出来，包括激活机制、离子通路以及小分子抑制剂的阻断机制在内的多个问题有了阶段性的解答. 本文旨在从结构生物学的角度，介绍该离子通道的一些基础特性，并分析目前该蛋白质研究上所遇到的问题，为将来的工作提出重点研究目标.

摘要:核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNP）是一类多功能RNA结合蛋白家族，能与RNA聚合酶Ⅱ合成的新生转录本结合，并以复合体形式参与转录本稳定与成熟调控过程. hnRNP A1是hnRNPs家族重要成员，不仅广泛参与癌症与神经系统疾病相关基因的可变剪接调控，还在病毒侵染、细胞衰老及应激恢复中发挥重要作用. 此外，hnRNP A1作为典型的RNA结合蛋白，在转录与可变剪接调控过程中，可通过动态三维结构识别特定序列. 本文总结了hnRNP A1的最新研究进展，以期为进一步探究hnRNP A1在疾病发生中的功能研究提供参考.

摘要:寻找客观标记物是精神医学研究最重要的课题之一，近期融合了循证医学的神经电生理研究为此提供了重要的途径，并取得了较为可观的研究成果，然而现有的研究结果仍然存在较多争议，难以取得一致共识. 本文全面总结和归纳了结合以元分析 （meta-analysis）为代表的循证医学方法和以脑电图（electroencephalography）为代表的神经电生理技术的精神障碍相关脑电研究成果，将事件相关电位划分为早期和晚期成分，并结合定量EEG分析，从感知加工、认知控制、情绪反应和社会认知等不同认知过程出发，系统分析和评述了精神障碍患者及高危人群的神经认知功能异常情况. 我们发现：精神分裂症患者存在从早期到晚期的各种感知、情感和社会认知方面的缺陷，注意缺陷/多动障碍（ADHD）患者存在从早期到晚期的认知控制缺陷，焦虑和强迫障碍患者则存在早期的认知控制缺陷，而孤独症谱系障碍（ASD）患者则存在早期的感知加工和社会认知缺陷. 此外，反映注意资源分配和认知加工速度的P300异常特征跨越了多个诊断类型，这表明该脑电成分可能反映了精神障碍的一般性认知缺陷. 未来研究可利用多中心大样本数据库探寻精神疾病的神经电生理客观标记物，并融合先进的多模态精神影像技术和机器学习等人工智能方法，进一步增强精神障碍生物标记物的可靠性和有效性.

摘要:白质是组成大脑神经网络不可缺少的部分，对白质的探索多采用解剖形态学方法.血氧水平依赖脑功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）作为一种研究大脑功能的非侵入性工具已得到了广泛的应用，但是大多数BOLD-fMRI研究集中在大脑灰质，将白质BOLD信号作为噪声处理. 事实上，白质的BOLD信号允许我们探索其动态功能特性，构建白质的功能连接网络，进而从功能角度来评估白质的完整性. 因此，在已有研究基础上，我们对白质功能研究相对较少的原因以及BOLD信号可能的神经生理基础进行探讨，并概述了近年来已经发表的相关证据. 最后，我们梳理了白质BOLD-fMRI研究存在的问题以及未来研究方向.

摘要:风险致病基因预测有助于揭示癌症等复杂疾病发生、发展机理，提高现有复杂疾病检测、预防及治疗水平，为药物设计提供靶标. 全基因组关联分析（GWAS）和连锁分析等传统方法通常会产生数百种候选致病基因，采用生物实验方法进一步验证这些候选致病基因往往成本高、费时费力，而通过计算方法预测风险致病基因，并对其进行排序，可有效减少候选致病基因数量，帮助生物学家优化实验验证方案. 鉴于目前随机游走算法在风险致病基因预测方面的卓越表现，本文从单元分子网络、多重分子网络和异构分子网络出发，对基于随机游走预测风险致病基因研究进展进行较全面的综述分析，讨论其所存在的计算问题，展望未来可能的研究方向.

摘要:本研究快报报道了重水对细菌芽孢的萌发及其可培养性的抑制作用. 在常温条件下，用L-丙氨酸触发细菌芽孢的萌发，并用Tb-DPA荧光法、相差显微镜观测法和光密度测定法监测萌发过程，用最终萌发水平、萌发半期、萌发速度3个参数来表征萌发过程. 除此之外，我们还用菌落形成单位的个数来评估萌发后芽孢的可培养性. 结果表明，重水对整个萌发过程有抑制作用，同时降低了萌发后芽孢的可培养性，但对最终萌发水平无影响. 我们推测这是因为重水增强了一些芽孢特异性信号蛋白的稳定性.

摘要:核仁是细胞内重要的亚核结构，其在恶性病的演变过程中扮演重要角色，是病理学家诊断癌症的重要指标. 尽管核仁如此关键，但到目前为止，核仁的荧光探针寥寥无几. 本文以水杨酸和1，8-二氨基萘为反应物，通过微波消解法合成了一种新型荧光碳纳米颗粒（FCNs），采用透射电子显微镜、动态光散射仪、傅里叶红外光谱仪、紫外分光光度计、荧光光谱仪等对其物理、化学、光学性质进行了表征、分析. 借助激光扫描共聚焦等技术对FCNs的细胞摄取机制及分布进行了探究. 实验结果表明，所合成碳纳米颗粒尺寸均匀，最佳激发波长在348 nm，对应的最大发射峰为432 nm，荧光量子产率为17.8%，荧光寿命为1.13 ns，其表面含有丰富的氨基和羟基，光稳定性强且毒性极低，可实现对细胞核仁染色，并且随着共孵育时间的延长，进入细胞的量越多，靶向核仁更明显. 此外，经过对FCNs细胞摄取路径的考察，发现FCNs是通过小窝介导的路径被內吞. 该研究为碳基纳米材料在亚细胞器靶向成像的应用方面提供了有力的工具和新思路.

摘要:设计结合不同化学结构底物的酶结合袋是一个巨大的挑战. 传统的湿实验要筛选成千上万甚至上百万个突变体来寻找对特定配体结合的突变体，此过程需要耗费大量的时间和资源. 为了加快筛选过程，我们提出了一种新的工作流程，将分子建模和数据驱动的机器学习方法相结合，生成具有高富集率的突变文库，用于高效筛选能识别特定底物的蛋白质突变体. M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶（Mj. TyrRS）能识别特定的非天然氨基酸并催化形成氨酰tRNA，其不同的突变体能够识别不同结构的非天然氨基酸，并且已经有了许多报道和数据的积累，因此我们使用TyrRS作为一个例子来进行此筛选流程的概念验证. 基于已知的多个Mj. TyrRS的晶体结构及分子建模的结果，我们发现D158G/P是影响残基158~163位α螺旋蛋白骨架变化的关键突变. 我们的模拟结果表明，在含有687个突变体的测试数据中，与随机突变相比，分子建模和打分函数计算排序可以将目标突变体的富集率提高2倍，而使用已知突变体和对应的非天然氨基酸数据训练的机器学习模型进行校准后，筛选富集率可提高11倍. 这种分子建模和机器学习相结合的计算和筛选流程非常有助于Mj.TyrRS的底物特异性设计，可以大大减少湿实验的时间和成本. 此外，这种新方法在蛋白质计算设计领域具有广泛的应用前景.

摘要:从分子层面对泛癌进行研究已经得到了很大的进展，但是对宫颈鳞状细胞癌的分子分类研究仍然需要更多的探索. 为了找到宫颈鳞状细胞癌潜在的子类，本文提出了一个基于多维组学数据的癌症亚型分类分析流程. 通过统计学方法对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）宫颈鳞状细胞癌的mRNA表达数据、小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）表达数据、DNA甲基化数据以及拷贝数变异数据4个维度包含的分子进行筛选，然后对筛选后的分类特征进行整合聚类，进一步筛选能够区分不同子类的关键分类特征，并使用这些关键分类特征建立宫颈鳞状细胞癌分类模型. 本研究为宫颈鳞状细胞癌分子层面子类的识别提供了分析流程，得到了两个临床生存水平具有显著性差异的宫颈鳞状细胞癌子类，并确定了8个宫颈鳞状细胞癌的关键分类特征. 本研究中识别的宫颈鳞状细胞癌子类和关键分类特征为宫颈鳞状细胞癌早期分类及分类标志物的鉴定提供了重要参考.