• 2022年第49卷第4期文章目次
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    • >阿尔茨海默病研究专题
    • 综述与专论:表观遗传修饰调控阿尔茨海默病的研究进展

      2022, 49(4):623-641. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0252

      摘要 (797) HTML (1279) PDF 1.15 M (1742) 评论 (0) 收藏

      摘要:阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 是一种临床上常见的以进行性认知功能障碍和记忆减退为主要特征的神经退行性疾病。近些年研究发现,表观遗传修饰如DNA修饰、组蛋白修饰、RNA修饰及非编码RNA在Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经再生、突触可塑性和认知功能中发挥不同程度的调控作用,进而改善或加剧AD病理进程。临床数据表明表观遗传修饰的改变与AD风险呈显著相关性,运用药物、物理刺激、siRNA等干预手段在AD动物模型中改变表观遗传修饰水平可改善AD病理和认知能力。本文综述了不同的表观遗传修饰在AD中的调控作用,为进一步理解AD的表观遗传学机制及通过干预表观遗传修饰改善或治疗AD的可行性提供理论依据。

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    • 综述与专论:ABCA7与阿尔茨海默病的研究进展

      2022, 49(4):642-649. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0216

      摘要 (540) HTML (698) PDF 827.41 K (1470) 评论 (0) 收藏

      摘要:阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 是一种严重的中枢神经系统退行性疾病, 也是老年人痴呆最常见的原因, 其病因目前尚未阐明。三磷酸腺苷结合盒转运体A7(ATP-binding cassette transporter A7,ABCA7)在脑中有较高的表达水平,参与脑内脂质代谢、吞噬作用以及免疫反应等过程。自从全基因组关联研究将ABCA7确定为AD的风险基因以后,越来越多的来自体内外和基于人的研究证实,ABCA7是早发和迟发型AD最重要的风险基因之一。本文对ABCA7在AD发生发展中的作用进行综述,以期为AD的防治提供新的治疗靶点和途径。

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    • 研究报告:阿尔茨海默病发生发展中关键E3泛素连接酶的筛选

      2022, 49(4):650-658. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0136

      摘要 (559) HTML (771) PDF 3.81 M (1221) 评论 (0) 收藏

      摘要:目的 探索阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)发病中的关键E3泛素连接酶及其表达特征。方法 通过生物信息学方法分析筛选AD发生发展过程中的差异基因,行基因本体(GO)分析,并构建蛋白质互作网络(PPI)。继而,通过The Human Protein Atlas和Alzdata数据库,分别查找泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)中的E3泛素连接酶的组织细胞学定位和AD患者/对照不同脑区中的表达值,并通过qPCR方法在AD小鼠脑组织中验证。结果 我们发现UPS和泛素结合酶结构域UBCc分别在参与AD发生进程的生物学功能和结构域中位居首列;PPI互作网络中多个UPS分子位居关键节点;神经元中特异性高表达的E3泛素连接酶(MKRN2、NEDD4L、LNX1、RNF41、TRIM36、RNF8和DTX4)在AD患者和AD小鼠脑组织中表达量下调。结论 这7个E3泛素连接酶可能作为驱动因子参与AD进展,这对进一步寻找诊断和治疗AD的新靶点以及深入的机制探索提供了重要线索。

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    • 研究报告:焦虑作为AD早期的危险因素在APP V717I转基因小鼠中存在性别差异

      2022, 49(4):659-667. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0089

      摘要 (694) HTML (171) PDF 631.88 K (1034) 评论 (0) 收藏

      摘要:目的 阿尔茨海默病(AD)是最常见的老年痴呆症。年龄和性别是AD发病过程中最重要的两个因素。随着年龄的增长,临床前和临床症状相继出现,而焦虑是AD发展过程中典型的早期症状之一。此外,AD在女性中的发病率高于男性。然而,尽管在AD患者发病中观察到了这些差异,但仍然缺少对动物模型的评价。方法 本文选择APP London突变(Val717Ile)AD转基因小鼠为研究对象。该突变是APP中最早描述的突变之一,与AD的早期发病有关。为了探究APP V717I小鼠在AD进展过程中是否存在性别差异,本文利用旷场试验、跳台试验、Morris水迷宫等动物行为试验对非认知症状和认知症状进行了评价。结果 本研究发现,雌性转基因小鼠在6月龄时表现出明显的焦虑,而雄性转基因小鼠仅在10月龄时表现出焦虑。在6月龄时,雄性和雌性转基因小鼠都没有表现出认知缺陷;但是,在10月龄时,两种性别都表现出明显的认知障碍。结论 这些结果表明,APP V717I Tg小鼠在记忆障碍发生前表现出焦虑样活动;在AD发展过程中,APP V717I 转基因小鼠在年龄和性别上有明显的差异。本研究为 AD 发病过程中的年龄和性别差异提供了有利的证据。该小鼠模型也有望成为 AD 药物研究的必备工具,助力精准医学和区分药物使用中的性别差异。

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    • 研究报告:精神分裂症断裂基因1启动子的高甲基化增加阿尔茨海默病的发病风险

      2022, 49(4):668-674. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0186

      摘要 (454) HTML (443) PDF 1.99 M (1193) 评论 (0) 收藏

      摘要:目的 基因的表观修饰与阿尔茨海默病(AD)的发生密切相关,精神分裂症断裂基因1(disrupted in schizophrenia 1,DISC1)是AD的候选基因。然而DISC1启动子甲基化与AD发生的关系尚不清楚。方法 采用亚硫酸氢盐转化后焦磷酸测序分析的方法检测中国汉族51例AD患者和63例健康对照者血液样本中DISC1的甲基化水平。采用标准方法检测血样中各生化指标。结果 AD组DISC1的甲基化水平显著高于健康对照组(P=0.002)。载脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)、血清脂蛋白(lipoprotein A,Lp(a))和DISC1 CpG3甲基化之间发现了显著的关联。其中,女性AD患者中DISC1甲基化与血浆ApoA水平呈正相关(P=0.010,P=0.003)。男性AD患者中DISC1甲基化与血浆Lp(a)水平呈正相关(P<0.000 1)。DISC1启动子甲基化的曲线下面积(area under curve,AUC)为0.726(95% CI:0.626~0.827),灵敏度和特异度分别为0.569和0.869。结论 外周血DISC1启动子高甲基化是AD发生的高风险因素,其可能是AD诊断的潜在生物标志物。

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    • >综述与专论
    • 冠状动脉钙化及相关中草药的作用

      2022, 49(4):675-689. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0018

      摘要 (912) HTML (233) PDF 2.88 M (1266) 评论 (0) 收藏

      摘要:动脉钙化(AC),尤其是属于动脉内膜钙化的冠状动脉钙化(CAC),是动脉粥样硬化过程中的一种病理现象。最初,CAC是减轻动脉粥样硬化炎症的一种自我保护机制。但是,它也是造成动脉粥样硬化斑块破裂的重要原因。尤其是CAC早期的微钙化,这是斑块破裂的主要原因。从早期的微钙化到后期动脉钙化的稳定融合,不同程度的CAC对心血管事件有不同影响。数百年来,中草药(CHM)一直被用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。CHM如何有效治疗CAC及其病理机制有待进一步研究。本文回顾了CAC发生的分子机制以及CHM对这些病理过程的影响。

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    • 流感病毒先天免疫应答和先天免疫逃逸的机制

      2022, 49(4):690-698. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0119

      摘要 (686) HTML (1190) PDF 1.74 M (1351) 评论 (0) 收藏

      摘要:流感病毒引起人类和动物的呼吸道感染已是全世界严重的经济和公共卫生问题。在感染早期,流感病毒会导致机体的先天免疫信号被激活,起到防御、清除病毒以及辅助适应性免疫应答的作用。但在与宿主共进化的过程中,流感病毒形成了多种逃逸策略,主要是通过病毒自身蛋白质阻断宿主天然免疫通路,抑制干扰素和炎性因子的生成。基于现有的研究成果,本文针对流感病毒先天免疫应答和先天免疫逃逸的机制做一扼要综述,这有助于加强流感病毒抗原进化的监测、探索疫苗和抗病毒药物的合理靶标,为更好地预防和控制该病提供有效的策略。

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    • 超声治疗动脉粥样硬化性心血管疾病研究进展

      2022, 49(4):699-713. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0152

      摘要 (695) HTML (432) PDF 1.40 M (1783) 评论 (0) 收藏

      摘要:超声干预治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是一种非侵入性治疗方法,其应用于临床治疗的前景广阔。超声波在身体组织中产生的机械、空化及生化等一系列作用可以有效清除血管中的斑块或血栓。但是,安全性是超声疗法应用于临床中亟需解决的首要问题。超声波在身体组织中的传播会引起组织损伤。另外,安全处理因超声刺激而产生的斑块或血栓碎片也是超声疗法应用中面临的挑战。除了确保安全性,合理制定治疗方案及治疗参数从而提高超声疗法疗效是超声疗法应用于临床中有待解决的重要问题。本文结合近年来超声干预治疗动脉粥样硬化性心血管疾病方面的各种临床、动物及体外模型实验研究结果,综述了超声干预治疗的机制、不同治疗方法和治疗参数的效果、如何确保安全性,以及提高超声疗法疗效需解决的一系列问题,进而提出可能的解决方案。

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    • 环状RNA:胃癌诊治的新星

      2022, 49(4):714-724. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0073

      摘要 (527) HTML (405) PDF 1.69 M (1170) 评论 (0) 收藏

      摘要:环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类闭合环状结构的RNA分子,广泛分布于各种组织中,它比线性RNA更稳定。circRNA分为外显子circRNA、外显子-内含子circRNA和内含子circRNA等3类。circRNA的主要功能为充当微RNA 海绵、与RNA结合蛋白结合、翻译成蛋白质和调节转录等。近年来,大量研究表明,circRNA的异常表达在胃癌发生发展过程中起着至关重要的作用。circPTPN22、hsa_circ_0001772、circCYFIP2、hsa_circ_0017639和circPIP5K1A等的上调以及hsa_circ_002059、hsa_circ_0000190和circMTO1等的下调与胃癌的增殖和转移密切相关;而hsa_circ_0001313等影响胃癌细胞的顺铂耐药性。组织、血浆及外泌体中circPTPN22、hsa_circ_102958、hsa_circ_0141633、hsa_circ_0065149和hsa_circ_0026344等是胃癌新型诊断标志物;而hsa_circ_0005529、circ-RanGAP1、circPIP5K1A和circMAT2B等有希望成为胃癌治疗的新靶点。这些胃癌相关circRNA的研究成果有助于认识胃癌发生机制,并为胃癌的诊治提供基础。

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    • TGF-β信号在成骨细胞、破骨细胞和软骨生理平衡的作用

      2022, 49(4):725-736. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0060

      摘要 (650) HTML (761) PDF 1.35 M (1205) 评论 (0) 收藏

      摘要:软骨和骨细胞(成骨细胞/骨细胞)之间的平衡在组织内稳态、骨重建及骨稳态中起着至关重要的作用。TGF-β超家族如TGF-βs调节骨的增殖、分化和功能。本文集中于TGF-β典型信号通路探讨,并重点介绍了其对骨重建及软骨稳态的影响,同时阐述了不同的抑制剂及其在骨疾病中的临床应用,旨在为骨病的防治提供新的思路和方向。

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    • 化学交联质谱技术的研究进展

      2022, 49(4):737-758. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0057

      摘要 (1270) HTML (1435) PDF 1.33 M (1942) 评论 (0) 收藏

      摘要:化学交联质谱技术是解析蛋白质结构和研究蛋白质相互作用的重要工具。近5年以来,该技术在方法和应用上都取得了很大的进步。方法上,一方面可断裂交联剂与新型分离富集方法展现了较好的应用前景,另一方面更加高效的交联肽段搜索引擎和质量控制方法为交联质谱数据分析提供了有力的工具。应用上,一方面与冷冻电镜技术结合解析了大量蛋白质的结构,另一方面从研究蛋白质复合物的相互作用发展到研究全蛋白质组水平的相互作用网络。化学交联质谱技术在方法和应用上的蓬勃发展,体现了这一技术的重要作用。本文对化学交联质谱技术的各个环节进行了详细的综述,包括交联剂选择、交联反应、酶切、交联肽段富集、液质联用、交联肽段鉴定、质量控制和生物学应用,重点介绍了最近5年的研究进展。最后,讨论了化学交联质谱技术面临的挑战及未来的发展方向。

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    • 铁代谢调节分子Erythroferrone研究进展

      2022, 49(4):759-766. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0039

      摘要 (1072) HTML (1338) PDF 912.84 K (1647) 评论 (0) 收藏

      摘要:红细胞来源的erythroferrone(ERFE)是最近发现的一种重要的铁代谢调节蛋白。在应激红细胞生成过程中,促红细胞生成素(EPO)能够促使骨髓有核红细胞分泌ERFE,从而抑制肝脏铁调素合成,进而稳定铁释放蛋白(FPN1)的水平,最终增加铁的吸收和动员。铁是红细胞生成不可缺少的重要原料之一,当红细胞生成增加时,需要充足的铁来合成血红素和血红蛋白。血液中的ERFE在红细胞生成时为保障稳定的铁供应发挥着重要作用。本文就ERFE的发现、基因结构和蛋白质结构、分布,ERFE在糖脂代谢、红细胞生成和铁代谢中的作用,以及ERFE功能异常与β-地中海贫血和慢性肾脏疾病等疾病的联系,ERFE在基础研究与临床检测中的应用,尤其是EPO/ERFE/hepcidin-FPN1在铁代谢调控中的作用机制展开论述,以期为靶向治疗铁代谢失衡疾病提供参考。

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    • 高雄激素相关的慢性炎症与多囊卵巢综合征的研究进展

      2022, 49(4):767-774. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0339

      摘要 (552) HTML (704) PDF 1.52 M (1105) 评论 (0) 收藏

      摘要:多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的慢性炎症代谢性疾病,70%以上患者出现高雄激素血症。下丘脑-垂体-性腺相关激素是月经周期和卵巢活动的调节器,脑神经元分泌的Kisspeptin、褪黑素通过下丘脑-垂体-卵巢轴调节GnRH神经元AMH、GnRH的表达,卵巢促性腺激素、雄激素水平增高,有利于慢性炎症的形成,促进多囊卵巢综合征的发生发展。本文综述了近几年多囊卵巢综合征中雄激素相关的慢性炎症研究,并根据相关研究提出了一些见解,希望能为多囊卵巢综合征的研究提供一些新的思路。

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    • >研究报告
    • 两型肾癌的共同标志物筛选及机制研究

      2022, 49(4):775-787. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0170

      摘要 (608) HTML (222) PDF 2.40 M (1022) 评论 (0) 收藏

      摘要:目的 肾细胞癌是一种源发于肾小管上皮系统的恶性肿瘤。在已有肾癌相关miRNA标志物的研究中,大都忽略了不同亚型肾癌之间样本数据量差距对筛选结果的影响,这会导致miRNA生物标志物对不同亚型肾癌患者的诊断能力存在较大差异,进而发生漏诊误诊。因此本课题考虑了两种亚型肾癌共同标志物进行研究。方法 对透明肾细胞癌(KIRC)和乳头状肾细胞癌(KIRP)的表达谱数据分别进行统计学和两种机器学习方法筛选并对结果取交集获得两型肾癌共同miRNA标志物。接着,用ROC方法验证了这些标志物的诊断能力。用机器学习方法对外部数据集KICH进行了验证,进一步证明这些标志物的诊断能力以及避免过拟合。还用已有实验文献验证了这些标志物的合理性。用生物信息学方法对miRNA标志物分子机制进行研究。结果 获得了6个两型肾癌共同miRNA标志物(miR-21、mir-210、mir-185、mir-188、mir-362、 mir-199a-2),其中有4个已有实验报道和肾癌密切相关,而mir-188和mir-199a-2尚未见文献报道其与肾癌相关,可能是新的肾癌相关miRNA标志物。之后对6个两型肾癌共同miRNA标志物进行了生物信息学分析,其结果表明新发现的两型肾癌共同标志物mir-188和mir-199a-2参与调控了肾癌相关的MAPK信号通路和TGF-β信号通路。对miRNA及其在通路中的靶基因进行了差异表达的验证,进一步证明了miRNA作为标志物的可靠性及其对靶基因的调控作用。本文还发现,标志物mir-185的下游靶基因中同属于UGT1A基因家族的9个靶基因可能参与肾癌的机制,而在肾癌相关研究领域中尚未见到此种机制研究的文献。结论 本研究发现了两型肾癌可能的新的共同miRNA标志物,揭示了肾癌相关领域中尚未见到的肾癌发生机制。

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    • 热休克因子1通过上调蛋白质C减轻脓毒症凝血功能障碍保护小鼠急性肺损伤

      2022, 49(4):788-797. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0091

      摘要 (491) HTML (692) PDF 3.35 M (1212) 评论 (0) 收藏

      摘要:目的 探讨热休克因子1(HSF1)减轻脓毒症凝血功能障碍,保护小鼠急性肺损伤的机制。方法 本研究采用盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture,CLP)制备脓毒症小鼠模型,检测凝血相关指标和观察小鼠肺部病理变化,通过酶联免疫吸附实验(ELISA)、qRT-PCR和蛋白质印迹法(Western blot)等方法检测蛋白质C表达水平,通过质粒转染抑制或增强HSF1表达从而观察蛋白质C表达水平的变化,并利用生物信息学、凝胶电泳迁移实验(EMSA)和双荧光素酶报告基因实验探讨HSF1调节蛋白质C转录的机制。结果 在CLP脓毒症小鼠模型中,HSF-/-组小鼠的凝血活性与HSF1+/+组相比明显增强,肺损伤明显加重。ELISA、qRT-PCR和Western blot检测发现,HSF-/-脓毒症小鼠血浆和肺组织中的蛋白质C表达水平显著低于野生型小鼠。体外bEnd.3血管内皮细胞的实验结果显示,HSF1抑制脂多糖(LPS)诱导的蛋白质C表达,HSF1过表达则增强蛋白质C表达。生物信息学数据分析提示,蛋白质C启动子区含有HSF1结合元件(HSE),通过EMSA和双荧光素酶报告基因实验显示HSF1与蛋白质C启动子区域的HSE结合,从而上调蛋白质C转录。结论 本研究揭示了HSF1参与小鼠脓毒症急性肺损伤的发生,并通过上调蛋白质C转录,减轻脓毒症凝血功能障碍,从而对小鼠肺组织起到保护作用。

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    • O型谷胱甘肽转移酶1通过抑制泛素化促进MHCII表达

      2022, 49(4):798-807. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0146

      摘要 (696) HTML (245) PDF 1.80 M (1223) 评论 (0) 收藏

      摘要:目的 研究谷胱甘肽转移酶omega1(GSTO1)如何调控骨髓来源的树突状细胞(BMDCs)的功能。方法 利用流式细胞仪和共聚焦显微镜检测GSTO1缺陷及GSTO1抑制剂处理的BMDCs表面MHCII分子的表达。将BMDCs与来自OTII小鼠的CD4 T细胞在OVA存在下共培养,并检测IFN-γ的产生。利用流式细胞仪检测GSTO1抑制剂处理的BMDCs中MHCII分子的循环和内化。实时定量PCR检测GSTO1抑制剂处理的BMDCs中MHCII分子的转录水平。Western blot检测GSTO1抑制剂处理的BMDCs中MHCII分子的总蛋白质水平。免疫共沉淀技术检测GSTO1抑制剂处理后MHCII分子的泛素化水平。结果 GSTO1缺陷或GSTO1抑制剂不影响BMDCs的增殖和凋亡,但会降低细胞膜上抗原递呈分子MHCII分子的表达。GSTO1缺陷或GSTO1抑制剂处理的BMDCs活化CD4 T细胞的能力受损。在GSTO1抑制剂处理的BMDCs中,MHCII分子的循环和内化过程正常。GSTO1抑制剂不影响MHCII分子的转录,但会降低其总蛋白质水平。另外,在GSTO1抑制剂处理的BMDCs中,MHCII的泛素化水平增加,蛋白酶体抑制剂MG132能够恢复GSTO1抑制剂处理后BMDCs的细胞膜MHCII表达水平。结论 这些数据表明,BMDCs中的GSTO1通过抑制MHCII分子的泛素化,促进MHCII的表达,从而提高CD4 T细胞的激活能力。

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    • >技术与方法
    • 基于主成分分析的双对比光学投影断层成像

      2022, 49(4):808-816. DOI: 10.16476/j.pibb.2021.0124

      摘要 (451) HTML (125) PDF 2.80 M (925) 评论 (0) 收藏

      摘要:目的 本文提出了一种基于主成分分析(PCA)的双对比光学投影断层成像(DC-OPT)方法,以获得活体中血流网络和骨骼的三维可视化。方法 使用主成分分析方法来提取吸收图像和血流图像,原始图像序列的第一主成分用于获取吸收图像;通过计算每个像素的调制深度来获得流动图像。不同投影位置的流动和吸收对比图像被用于三维血流网络和骨骼的同步重建。结果 采用PCA和OPT相结合的方法,通过将动态血流信号和静态背景信号分离,实现了对微生物样本的血流网络和骨骼的三维成像。结论 本文研究的新颖之处在于通过同一光学系统获得了快速、同步、双对比的血流网络和骨骼三维图像。实验结果可用于活体生物的生理发育研究。

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    • >动态与评论
    • 心脏连接胶质细胞及其功能的发现

      2022, 49(4):817-818. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0132

      摘要 (516) HTML (289) PDF 725.15 K (1042) 评论 (0) 收藏

      摘要:神经胶质细胞在神经系统的发育和分化中扮演着重要角色。近期,研究人员在心脏中发现一种新型神经胶质细胞,命名为连接胶质细胞(Nexus glia)。该细胞具有神经胶质细胞的特性,能够影响心脏内神经细胞的发育,继而调节心脏节律。连接胶质细胞的发现为胶质细胞在外周器官中的功能机制研究提供了重要的物质基础,也为临床维持心脏稳态和控制心脏自主节律提供了潜在的药物靶标。

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    • 脑室-室下区两种新型神经胶质细胞的发现

      2022, 49(4):819-820. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0142

      摘要 (502) HTML (375) PDF 555.14 K (1023) 评论 (0) 收藏

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