摘要:贝时璋是著名实验生物学家，细胞生物学家，教育家， 我国细胞学、胚胎学创始人之一， 我国生物物理学奠基人，中国科学院生物物理研究所和中国科学技术大学生物物理系的创始人。 他是1948年第一届中央研究院院士、1955 年首批中国科学院学部委员（1993 年改称中国科学院院士），自1928年获得德国图宾根大学博士学位证书后，相继于1978 年（毕业50 周年）、 1988 年（毕业60 周年）、2003 年（毕业75 周年）和2008 年（毕业80 周年）被德国图宾根大学授予“金博士”、“钻石博士” 等博士学位荣誉证书，被德国政府授予“惟一学术公民” 称号。 为了纪念他对生命科学和航天事业的卓越贡献，太空中有一颗以他名字命名的小行星(36015 号)。
贝时璋出生于1903 年10 月10 日，他的一生与中国科学紧密联结在一起，见证并参与了新中国科学事业的发展与繁荣，为国家培养了一代代科技人才。 进入百岁高龄之后，他仍坚持工作，也依然时刻牵挂着国家的昌盛和科学的发展，是永不退休的科学家。 2003 年9 月，贝时璋用两年半时间主编完成的《细胞重建》论文集第二集正式出版，给了自己一份最好的百岁生日礼物。
2009 年诺贝尔奖公布以后，贝时璋心情很不平静，对我国科学创新问题陷入了深刻的思考之中。他想起，北京大学教授林克椿1981 年在美国斯坦福大学做访问学者时，发现了螺旋状脂质体，1982 年《自然》（Nature）杂志以封面文章的形式发表了这一成果。 他认为这是一项很有意义的创新课题，应该继续研究下去，因此特别邀请林克椿和一些研究人员10 月28 日上午来家里进行讨论。 当天，贝时璋问了林克椿很多关于实验情况的问题，问得很仔细。从贝时璋的询问中，可以感受到他心中对一项有意义工作被中断的那份惋惜。 林克椿虽然已退休，但贝时璋还是鼓励他要把这项研究进一步做下去，争取取得更大的成果，并语重心长地鼓励大家“我们要为国家争气”， 这句话，他说了好几遍，声音很大、很激动， 使当时在场的研究人员们深受感动和鼓舞。
那天，贝时璋精神特别好，特别高兴，和大家讨论了近一个小时。 然而，就在第二天，10 月29日上午9 点30 分，贝时璋在睡眠中安详辞世，永 远地离开了他所热爱的科学、他所热爱的国家和人民。 “我们要为国家争气” ， 成为了贝时璋留给科学界的最后嘱托和遗言，这也应当成为当今每一位科研工作者追求和践行的科学家精神。

摘要:多年来微生物一直被认为是相对孤立的个体，在环境中独立地生存，但近些年的研究使人们认识到微生物也使用复杂多样的方式进行种内、种间，甚至与其他生物间的跨界信息交流。这些交流由特定的信号分子来完成，称之为微生物语言。借助这些交流语言使微生物在特定的生态位中与其相邻个体或种群建立了多样的互动关系，包括合作、竞争与资源共享等，通过协调群体行为，共同应对多变的环境。随着现代分子科学对自然微生物群落的不断深入研究，人们对微生物交流也逐渐有了更为清晰的认知。本综述总结了原核和真核微生物所使用的主要信号物质（如群体感应、群体猝灭、抗生素等）和交流方式，讨论了这些通讯语言在种内（同种微生物）、种间（异种微生物），以及跨界（微生物与宿主）交流上的表现。旨在更为深入地解读这一有趣的多学科交叉研究领域，更好地理解微生物交流语言的形式、机制和目的，为微生物行为的解读和生态事件的解析获取基于化学生态学的新思路。

摘要:蝙蝠具有高度发达的回声定位系统，能够准确地处理和整合不断变化环境中的声学参数，以保持最佳的生理和行为状态。这种行为的神经生理机制已经得到了广泛的研究。本文主要探究了CF-FM蝙蝠听觉中枢处理种属特异性声信号、共变参数、多普勒频移补偿信号及多谐波声信号的神经机制，可有助于了解回声定位蝙蝠处理行为相关声信号的神经策略。同时本文也提出将来可以CF-FM蝙蝠作为模式动物进行更深入的胞内研究。

摘要:眼睛注视是一种独特的非言语社会线索，能够诱发对生存和进化至关重要的注意效应。近年来，研究者采用中央线索提示范式及其变式，关注了面孔社会信息尤其是表情对这一注意效应的调节。面孔表情的调节作用与具体的表情类型有关，同时会受到任务因素和个体因素的影响。这一调节作用会随个体发展而逐渐成熟，与负责对面孔表情和注视方向各自及整合加工的机制相关，涉及到杏仁核和颞上沟脑区。除了面孔表情，其他面孔社会信息（如熟悉性和可信任度、优势度和社会地位、群体属性）也可以调节注视提示效应。这一调节可能涉及额叶视区、额顶注意网络。对面孔表情及其他社会信息调制注视提示效应的行为学证据及其神经机制进行系统综述，能够深化当前对面孔加工和注视提示效应间关系的理解，为社会认知障碍的临床诊断和干预提供参考。

摘要:驼类纳米抗体结构简单、易于改造，且具有低免疫原性、高稳定性、高特异性、高亲和力等特点，因而具有广泛的应用前景。纳米抗体的优势之一在于其具有较高的稳定性，比常规抗体更易于储藏和运输，甚至在高温、化学和压力等极端条件下变性后仍可有效地重折叠并恢复其抗原亲和力。本文综述了纳米抗体稳定性与其结构基础方面的研究进展，阐述了纳米抗体氨基酸序列、二硫键、结构域等与其稳定性的关系，揭示了高度稳定性的纳米抗体普遍具有的结构特征。基于这些结构特征，讨论了几种纳米抗体的稳定性优化策略，包括共有序列驱动的序列修复、替换易于修饰的氨基酸、净蛋白质电荷的改变、非天然二硫键的引入以及CDR超变区的移植。预期对纳米抗体的稳定性调控提供理论指导，以拓展其作为治疗药物、诊断试剂和生物传感器等方面的应用。

摘要:小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）是RNA干扰的引发物，激发与之互补的目标mRNA沉默，对基因调控及疾病治疗有重要意义。siRNA作为药物需要克服血管屏障、实现细胞内吞及溶酶体逃逸，同时还需要避免核酸酶作用下发生降解。因此，设计合适的纳米载体以帮助siRNA成功递送进细胞并发挥作用是目前siRNA药物发展的重要目标。纳米载体的材料种类、尺寸、结构、表面修饰等精确设计是实现siRNA药物成功递送的重要因素。随着研究的深入和应用的发展，siRNA药物纳米载体的精确控制制备、精准靶向递送及多功能化取得了较好的成果。本文围绕siRNA药物纳米载体，对siRNA药物应用及其递送困难、siRNA药物纳米载体主要设计策略、目前siRNA药物上市情况进行介绍，同时对其未来发展方向进行展望。

摘要:肿瘤免疫治疗是一种新的肿瘤治疗方式，在临床治疗中具有重要意义和应用前景，主要包括过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和抗体肿瘤免疫治疗。抗体在肿瘤免疫治疗中应用广泛，但其价格昂贵，质量易受不同批次的影响且存在免疫原性。核酸适配体（aptamer）是一类能与靶标高特异性高亲和力结合的短的单链寡核苷酸，素有“化学抗体”之称。核酸适配体易合成且成本低，质量稳定且免疫原性低，基于这些优势近年来也被开发用于肿瘤免疫治疗。本文综述了核酸适配体在肿瘤免疫治疗中的进展，主要包括核酸适配体通过靶向免疫检查点、共刺激受体、细胞因子、递送小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），间接调控肿瘤免疫进程，以及将核酸适配体修饰于细胞膜上直接介导免疫细胞靶向杀伤等。核酸适配体以多种方式在肿瘤免疫治疗中发挥作用，有潜力被开发用于临床治疗。

摘要:氧对生物成长和发育至关重要，但低氧适应在许多生理和病理过程也发挥关键作用。常氧时，低氧诱导因子2α（HIF-2α）可被肿瘤抑制蛋白VHL泛素化修饰，进一步被蛋白酶体迅速降解；低氧时，HIF-2α不再降解，从而进入细胞核与HIF-β亚基形成异二聚体并激活靶基因表达。肾癌通常存在高频VHL基因失活而导致HIF-2α积累，最终促使肾癌发生发展。因此，HIF-2α被看作肾癌治疗的新靶点。尽管HIF-2α被视为“不可成药”分子，但仍成功开发变构抑制剂PT2385 和PT2977，它们通过特异性拮抗HIF-2α/HIF-1β异二聚体形成发挥药理作用。临床前和临床试验表明，与标准药物相比，HIF-2α抑制剂在肾癌治疗方面效果更理想、耐受性更强。这些进展意味着HIF-2α抑制剂有望在肾癌临床治疗方面发挥重要作用。

摘要:乳腺癌已经成为全球第一大癌症，其发病机制及治疗方法的探索越来越受到人们重视。脂质代谢异常是癌细胞中最突出的代谢改变之一，探索乳腺癌细胞中脂质代谢的改变，以寻找新的诊断指标和治疗靶点是至关重要的。本文从脂肪酸代谢、甘油三酯代谢、胆固醇代谢和脂质代谢信号通路4个方面介绍脂质代谢异常在乳腺癌中的研究进展，为靶向脂质代谢治疗乳腺癌提供新思路和新方法。

摘要:内皮细胞（endothelial cell，EC）作为不可兴奋细胞，早前通常被认为缺乏功能性电压门控钙离子通道（voltage-gated calcium channel，VGCC），如人脐静脉内皮细胞、牛肺动脉内皮细胞、牛主动脉内皮细胞等。随着膜片钳技术、荧光显微技术、聚合酶链式反应（PCR）技术的发展，越来越多的VGCC在各种内皮细胞中被发现，如人主动脉内皮细胞、大鼠主动脉内皮细胞、大鼠肺微血管内皮细胞等。目前对于VGCC存在与否主要有3种检测方法：利用膜片钳技术对离子通道电流的检测、利用荧光显微技术对胞内钙离子浓度变化的检测、利用PCR技术对离子通道基因或蛋白质表达的检测。内皮细胞不单单是血液和其他相邻组织细胞及基质蛋白间的物理屏障，更重要的是通过细胞膜上VGCC的开放和关闭对细胞和血管组织的生理变化产生显著的影响。一方面，VGCC对胞内钙离子浓度变化的影响，控制着一氧化氮（NO）等血管舒张因子的释放，调节血管张力的平衡。另一方面，作为钙离子内流重要途经的VGCC，经过Ras和MEK通路的诱导、磷酸化PI3K和Akt通路，影响内皮细胞迁移和增殖。此外，部分生理现象，如血管内压力产生的机械应变和血流相关的剪切应力通过激活机械小体，导致通道关闭，引起内皮细胞膜去极化的方式激活VGCC、部分受体、配体的结合及离子通道的开闭需要VGCC的参与，如激活剂为缓激肽的钾离子通道的开闭，激活剂为组胺的阳离子通道的开闭等。总之，鉴于VGCC具有调控内皮细胞兴奋性、分泌、迁移等重要功能，对其深入而广泛的研究对揭示并治疗诸如原发性高血压、动脉粥样硬化等内皮功能性疾病有十分重要的意义。

摘要:肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）不仅促进了肿瘤的早期形成和远处转移，而且随着肿瘤的进展，其自身也不断地发生变化。作为TME的重要组成部分，肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAMs）可通过分泌多种细胞因子激活IL-6/STAT3、TGF-β、Wnt/β-catenin等信号通路促进肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）的存活、自我更新和化疗耐药等。同时，CSCs也可通过分泌多种细胞因子和趋化因子等募集巨噬细胞，并将其诱导为TAMs重塑CSCs特定的生态位，维持CSCs表型并促进肿瘤进展。TAMs与CSCs的相互作用在促进肿瘤生长、转移及化疗耐药等方面发挥了重要作用。本文对TME中CSCs与TAMs相互作用的研究进行综述，并总结了以CSCs与TAMs相互作用为靶点在新型癌症治疗以及增强化疗效果等方面的重要潜力。

摘要:目的 核酸酶介导的DNA双链末端切割对同源重组修复至关重要。然而，DNA末端构型对RecJ 5"-3"核酸外切酶活性的调控尚不清楚。本研究旨在探究DNA 3"端和5"端构型对RecJ核酸外切酶活性的影响及其机制。方法 为探究DNA 3"端构型对RecJ核酸外切酶活性的影响，使用含有Mg²⁺的体系，对具有不同3"突出末端长度（9 nt与18 nt）和3"突出末端修饰（磷酸化和硫代磷酸酯修饰）的单链DNA分别进行RecJ核酸酶活性检测。为揭示DNA 3"端构型对RecJ外切酶活性的调控机制，在Mg²⁺缺失的体系中，使RecJ与底物结合后进行凝胶迁移实验（EMSA）。为探索其他调控因子与DNA 3"端构型对RecJ的协同作用，分别检测5"端磷酸化修饰和单链DNA结合蛋白（SSB）对DNA 3"突出末端修饰的影响。结果 DNA 3"端构型包括突出末端的长度和修饰（磷酸化和硫代磷酸酯修饰）均会抑制RecJ外切酶活性。DNA 3"端磷酸化和硫代磷酸酯修饰通过重塑RecJ-DNA的结合模式抑制RecJ外切酶活性。DNA 5"端磷酸化修饰可增强RecJ对具有不同3"端修饰底物的核酸外切酶活性，并改变RecJ-DNA的结合模式。此外，SSB通过增强RecJ-DNA结合可部分克服DNA 3"端修饰介导的抑制作用。结论 DNA 3"与5"端构型协同调控RecJ核酸外切酶的活性。

摘要:目的 T细胞受体-共受体复合物（TCR-CD3）在适应性免疫应答中起着重要作用，其亚基间的相互作用一直是研究热点。由于传统实验的局限性，对于跨膜蛋白TCR-CD3复合物的研究不能深入到微观层面。方法 利用分子动力学模拟方法（包括粗粒化模拟、拉伸动力学、全原子模拟）分析TCR-CD3复合物的自组装机制。结果 通过粗粒化模拟（CGMD）发现，TCR-CD3复合物在组装过程中存在着αβ依次结合δε"、γε、ζζ"的组装顺序，并阐述了α^R253突变会降低α^K258与δε"的相互作用。结论 本文论证了仅存在TCR-CD3复合物的跨膜区不足以介导TCR-CD3复合物亚基间的特异性相互作用。拉伸动力学（SMD）和全原子模拟（AAMD）的结果说明，ζζ"与TCR-CD3其余部分之间的胞外区相互作用强于跨膜区，同时ζζ"的缺失对αβδε"γε的稳定性影响最小，而δε"的缺失对αβγεζζ"的稳定性影响最大。

摘要:目的 磁休克治疗（MST）是一种新兴的神经调节干预技术，在重度抑郁症（MDD）治疗中得到广泛应用，然而其抗抑郁机制尚不清楚。探索MST对不同疗效MDD患者脑功能网络的调控作用，对MST治疗的抗抑郁作用机制研究具有重要意义。方法 本文对18例MDD患者MST作用前后的静息态脑电进行记录，基于皮尔逊相关方法构建脑功能网络；应用复杂网络理论对比分析脑功能网络拓扑结构的改变；根据HDRS-17评分变化率进一步区分治疗有效组和无效组，对网络特征进行二次比较。结果 MST后，MDD患者的脑功能网络平均节点度、平均聚类系数和平均全局效率值均比治疗前显著升高，平均路径长度值显著降低，小世界属性显著增大；相比于治疗无效组，治疗有效组的脑功能网络特征参数变化量更大。结论 MST显著改变了MDD患者脑功能网络拓扑结构，对患者的脑功能网络具有一定的调制作用，这些结果为MST治疗的抗抑郁机制研究提供了实验支持和理论依据。

摘要:目的 族群地域、体貌特征等表型是基因型与环境共同作用的结果。大量基因组学研究表明，汉族人群具有混合特征，内部存在明显的南北遗传差异。本研究旨在探索研究表观基因组在中国南北方汉族人群之间是否存在差异，并筛选差异遗传位点。方法 使用GLINT软件对483份汉族样本的全基因组甲基化芯片数据进行EWAS分析，使用Lasso回归方法筛选位点。使用多元逻辑回归算法构建南北方汉族人群预测模型，通过十折交叉验证的方法评估。结果 筛选出一组南北方汉族之间差异显著的CpG位点，准确性为99.03%，Kappa系数为0.979 6。结论 本研究表明南北方汉族人群之间存在表观遗传差异，本研究为进一步开展不同地域汉族人群之间的表观遗传差异研究奠定了基础。

摘要:目的 在法医学领域，现有的SNP检测主要依赖进口，检测工作量大、耗时长且成本较高。微滴数字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）作为新一代的PCR技术，可以快速检测低浓度样本DNA，且有较强的抗干扰能力。本研究旨在国产ddPCR平台建立SNP分型检测体系并对其性能进行评估，以探讨ddPCR技术在法医学检验领域的应用价值。方法 在ddPCR平台建立高原适应性EPAS1单倍型（rs115321619、rs73926263、rs73926264、rs73926265和rs55981512）检测体系，测试各位点引物探针特异性，对体系的准确性、稳定性、灵敏度、检材适应性进行评估，并比较了ddPCR和SNaPshot微测序检测体系的抗抑制性，最后对样本地区来源进行测试。结果 ddPCR在2.5 h内即可快速获取检测结果，体系准确性和稳定性好，检测灵敏度为0.312 5 ng，且抗抑制性能力突出。70份测试样本检测结果与背景信息一致。结论 基于ddPCR的SNP检测体系具有准确可靠、简便快速、抗抑制能力强等优势，在法医学快速检验领域有较强的应用潜力，适合法医现场检验需求。

摘要:目的 TRIM28是一种异染色质相关蛋白，通过和SETDB1、HP1相互作用参与H3K9me3修饰的建立，本文旨在更深入地研究TRIM28的相关功能。方法 本文利用CRISPR/Cas9技术、染色质免疫共沉淀技术、免疫印迹技术和实时荧光定量PCR技术，建立HEK293F Trim28基因敲除细胞系，分析一系列实验数据结果。结果 Trim28主要抑制内源表达水平较低的基因转录，进一步分析发现Trim28调控锌指蛋白家族基因和原钙黏蛋白β家族基因的转录。在Trim28敲除细胞系中，锌指蛋白家族基因H3K27ac修饰、H3K4me1修饰和H3K4me3修饰都显著上升，H3K9me3修饰下降。原钙黏蛋白β家族基因的H3K4me3修饰显著上升，H3K9me3修饰下降。结论 这些结果提示TRIM28通过改变染色质的开放程度调控锌指蛋白和原钙黏蛋白β家族基因的转录，为更深入研究TRIM28的功能提供了新的思路。

摘要:目的 阿片受体是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要通过变构转导胞外区内源性配体结合信号，使其与胞内区效应蛋白偶联来介导镇痛反应。δ阿片受体（DOP）除了与疼痛控制有关外，还与情绪控制有关，是一个很有吸引力的治疗靶点。本文旨在分析DOP的结构动力学和变构效应。方法 首先利用各向异性网络模型（anisotropic network model，ANM）对DOP进行建模，通过慢运动模式和快运动模式残基涨落探索DOP的结构动力学与功能的关系。然后，结合微扰响应扫描（perturbation-response scanning， PRS）对DOP中与变构通信相关的关键残基进行识别。结果 慢运动模式可以很好地识别DOP的结构以及功能性钠离子结合位点，快运动模式可以识别出对蛋白质结构稳定起重要作用的关键残基。残基运动相关性分析发现胞外/胞内的跨膜螺旋与环状区域之间存在正相关性，这些区域相互作用促进DOP与配体的结合。PRS分析中敏感性高和效应性高的关键残基在DOP的变构通信中发挥重要作用。结论 这项工作有助于加强对δ阿片受体变构通讯机制的理解，并为药物设计提供有价值的信息。

摘要:目的 目前，如何从核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）光谱实验中准确地确定蛋白质的三维结构是生物物理学中的一个热门课题，因为蛋白质是生物体的重要组成成分，了解蛋白质的空间结构对研究其功能至关重要，然而由于实验数据的严重缺乏使其成为一个很大的挑战。方法 在本文中，通过恢复距离矩阵的矩阵填充（matrix completion，MC）算法来解决蛋白质结构确定问题。首先，初始距离矩阵模型被建立，由于实验数据的缺乏，此时的初始距离矩阵为不完整矩阵，随后通过MC算法恢复初始距离矩阵的缺失数据，从而获得整个蛋白质三维结构。为了进一步测试算法的性能，本文选取了4种不同拓扑结构的蛋白质和6种现有的MC算法进行了测试，探究了算法在不同的采样率以及不同程度噪声的情况下算法的恢复效果。结果 通过分析均方根偏差（root-mean-square deviation，RMSD）和计算时间这两个重要指标的平均值及标准差评估了算法的性能，结果显示当采样率和噪声因子控制在一定范围内时，RMSD值和标准差都能达到很小的值。另外本文更加具体地比较了不同算法的特点和优势，在精确采样情况下，ScGrassMC算法计算的精度较高，LMaFit和ScaledASD算法则在计算时间上更具优势。在抗噪性方面，ASD和ScaledASD算法表现更为突出。结论 本文可以得出，MC算法应用在蛋白质结构确定领域具有很好的效果，而且不同的算法在计算中具有不同的特点和优势。这些结论为新的MC算法的开发提供了参考。本文的研究结果对基于MC算法的蛋白质结构确定领域具有潜在的推动作用。

摘要:目的 不同患者对同一抗癌药物的反应可能不同，了解患者之间对抗癌药物的反应差异对癌症精准医疗具有重大参考价值。方法 高通量测序数据为构建抗癌药物反应分类预测模型提供了强大的数据支撑。针对两大经典数据集癌症细胞百科全书（CCLE）和癌症药物敏感性基因组学数据集（GDSC），本文提出了基于最大相关最小冗余（mRMR）算法和支持向量机 （SVM）的计算模型mRMR-SVM。利用基因表达数据，通过方差排序和mRMR算法提取特征基因，借助SVM实现抗癌药物对细胞系的“敏感-抑制”二分类预测。结果 对于CCLE中的22种药物，mRMR-SVM的平均准确率为0.904；对于GDSC中的11种药物，平均准确率为0.851。结论 mRMR-SVM不仅在预测性能方面优于传统的支持向量机、随机森林、深度反应森林、深度神经网络和细胞系-药物复杂网络模型，而且具有良好的泛化能力，对于三类特定组织的抗癌药物反应分类预测也取得了令人满意的结果。此外，mRMR-SVM可以识别与癌症发生发展密切相关的生物标志物。