摘要:寡核苷酸药物近10年发展迅速，已有多款应用于临床治疗。因其设计便捷、序列灵活、特异性高，有望解决许多靶点难成药的困境，并且其临床转化周期和成本较低，目前已成为新兴生物技术药物研发的前沿领域。脑部疾病包括多种目前无法治愈的疾病，如神经退行性疾病、胶质瘤、运动神经元疾病等，其中很多与年龄相关，被认为是衰老相关脑部疾病。因其病因复杂，许多靶点难成以药，同时由于脑部特殊屏障系统“血脑屏障”的存在，导致大部分药物无法实现脑部病灶的有效积累，众多小分子药物遭遇临床转化失败。寡核苷酸类药物的特异性和序列灵活性提供了新的成药可能性，但同样面临脑部递送的挑战。尽管目前已有多款寡核苷酸类药物应用于医疗市场，但脑靶向寡核苷酸药物仍然极为罕见，随着纳米递送和脑靶向基团研究的逐渐成熟，未来5~10年寡核苷酸药物用于脑部疾病治疗将成为可能。本文针对本领域重点话题如寡核苷酸药物临床批准的应用案例、脑靶向寡核苷酸药物的递送瓶颈和当前策略，以及衰老相关脑部疾病的寡核苷酸药物潜在靶点进行了梳理，同时对临床转化中的难点和面临的挑战展开了综述和讨论。

摘要:胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，主要起源于神经胶质细胞。由于胶质瘤具有高度侵袭性的特点，其死亡率在各种癌症中名列前茅。因此，新的治疗方法和新的药物开发对于胶质瘤的治疗意义十分重大。在大约30%的胶质瘤中，端粒的维持并不是通过端粒酶的激活延长的，而是通过端粒延长替代机制（ALT）来维持和延长端粒。然而，由于目前对于ALT胶质瘤细胞系以及临床前的ALT胶质瘤模型的研究还比较匮乏，从而制约了ALT胶质瘤的机制研究。因此，本篇综述在此探讨了目前发现的ALT胶质瘤细胞系及ALT胶质瘤动物模型，以及这些模型在临床前研究中发挥的作用和最新的进展。

摘要:肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶（deubiquitinases，DUBs）是UPS的关键成分，特别是从靶蛋白中去除泛素链，通过严格调节正常生理学中泛素化和去泛素化之间的平衡，对蛋白质稳态和质量控制显示出至关重要的作用。越来越多的研究表明，功能异常的DUBs与RCC的进展和转移有关。根据底物的不同，一些DUB可能会抑制RCC，而另一些则促进。本文综述了RCC相关DUB的最新研究进展，描述了其分类、功能作用，总结了DUB在RCC中的作用和作用机制，并讨论了靶向DUBs用于癌症治疗。

摘要:RNA编辑是发生于双链RNA（dsRNA）上的一类重要转录后反应，可通过碱基插入、缺失或替换的方式改变RNA的核苷酸序列从而丰富转录组和蛋白质组水平的多样性。哺乳动物中最常见的RNA编辑是ADAR家族介导的腺嘌呤-次黄嘌呤编辑（A-to-I），其在碱基配对过程中被识别为鸟嘌呤。人类转录组中已报道了数百万个A-to-I编辑位点，而ADAR1是最主要的催化酶。在血液肿瘤中，ADAR1的失调将直接影响基因编码区、非编码区和miRNA前体的A-to-I编辑状态，从而导致一系列分子事件改变，如蛋白质编码序列改变、内含子滞留、选择性剪接和miRNA生物发生受抑制。近年来研究发现，异常的RNA编辑导致分子调控网络的紊乱，促进细胞增殖、凋亡受阻和细胞耐药，是白血病干细胞（LSCs）生成和干性维持的重要因素。目前，以RNA编辑为靶点的新药（如rebecsinib）已经在动物实验中取得良好疗效。有别于传统抗肿瘤药，表观遗传抗肿瘤药有望克服血液肿瘤的耐药、复发难题，为患者提供全新治疗选择。本综述总结了ADAR1介导的RNA编辑在血液肿瘤中的作用机制及其生物学功能研究的进展，并探讨了其在药物研发和临床应用中的价值。

摘要:细菌外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）是由革兰氏阴性菌分泌的纳米囊泡，主要由细菌外膜和周质成分组成，因此表面富集的病原体相关分子模式（PAMPs）使OMVs能激起强烈的免疫反应。在抗肿瘤研究中，OMVs主要被用于抗肿瘤药物的递送，不仅能增加药物的肿瘤富集还能激活免疫反应协同杀伤肿瘤；同时，OMVs也用于开发肿瘤疫苗的佐剂，可显著提高免疫响应的能力。本综述主要概括了OMVs的生物发生机理、OMVs对宿主免疫系统的影响及其在肿瘤治疗中的研究进展。

摘要:二维过渡金属碳/氮化物（MXenes）具有优异的光热转换性能，丰富的表面基团，良好的生物相容性、亲水性和粒径可调性，这使得应用MXenes作为肿瘤诊疗过程中的治疗剂和造影剂具有巨大潜力。本文综述了基于MXenes的肿瘤单一治疗和联合治疗的相关研究，同时介绍了MXenes在肿瘤主动靶向治疗领域的研究，最后阐述了目前MXenes在制备和肿瘤治疗研究中存在的挑战和对未来的展望。

摘要:循环肿瘤DNA（ctDNA）来源于肿瘤，能很好地反映肿瘤的基因信息，并且会随着肿瘤的进展发生相应的改变。近年来，ctDNA独特的能力备受人们关注并被广泛研究，本文在总结ctDNA的来源、性质和样品处理的基础上，对ctDNA的检测技术及在癌症诊疗中的应用进行综述，阐述了ctDNA标准物质在二代测序中的作用及重要性，并指出ctDNA样品的收集、存储、定量检测以及数据分析等各个流程中建立统一标准及规范的迫切性。

摘要:免疫分析法具有简便、快速、准确等特点，广泛应用于医学、食品、环境等领域检测，将免疫分析方法与纳米材料相结合可以提高免疫分析的性能。与传统纳米材料相比，上转换纳米颗粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）具有光稳定性好、发光寿命长和狭窄及可调整的发射带等优秀的光学性质，与免疫分析相结合可显著降低背景噪声，提高分析灵敏度。本文简要介绍了UCNPs的发光机制，对UCNPs的合成和表面修饰方法进行了总结，并详细论述荧光共振能量转移、内滤效应、磁分离技术、上转化连接免疫吸附技术和上转换免疫层析技术五种基于UCNPs的免疫检测技术，最后对该技术所面临的挑战和前景进行总结和展望，以期为UCNPs免疫检测技术的发展提供理论指导。

摘要:大脑需要稳态系统来维持神经元的正常活动。睡眠不足会影响到有机体的生理功能，因此清醒时不断累积的睡眠压力会迫使哺乳动物进入睡眠状态，长时间清醒（睡眠剥夺）则会延长或加深随后的睡眠，这一现象被称为睡眠稳态（sleep homeostasis）。探明睡眠稳态的电生理机制有利于改善睡眠，治疗相关疾病，但目前仍存在许多问题。鉴于此，本文围绕睡眠稳态的电生理机制，首先关注睡眠稳态公认的电生理标志物——慢波活动，接下来介绍神经元放电率的相关研究，最后从脑区差异、睡眠阶段、学习记忆和物种差异几个方面进行展望。

摘要:外泌体是一类由细胞分泌至胞外的囊泡，生物发生主要涉及细胞质膜的两次内陷、多囊泡体的形成以及外泌体的释放。外泌体具有丰富多样的内含物，包括一些标志性膜蛋白、可溶蛋白、各类RNA分子和DNA片段等。细胞可以通过分泌和接受外泌体来实现细胞间的信号交流，外泌体通过膜上携带的配体分子与其他细胞质膜表面的受体相互作用，从而激活细胞的信号转导或与受体细胞质膜发生融合释放内容物进入胞质来发挥调节功能。在中枢神经系统中，神经元及各类神经胶质细胞分泌的神经外泌体可以介导布线式的突触信号传递，但主要还是以容积传递的方式发挥类似神经调质的功能。本文详细阐述了外泌体的生物发生过程及部分重要的功能性成分，就神经外泌体在发生、内容物分选和受控释放三个方面的特性与突触囊泡进行比较，总结了神经外泌体在中枢神经系统中发挥的生理功能及其在神经退行性疾病和抑郁症发生、发展中作用的研究进展，并对外泌体在神经系统疾病早期诊断及靶向治疗方面的应用前景进行了展望。

摘要:肠道类器官由来自肠道的隐窝或干细胞在培养基质的三维（3D）支撑下构建形成，含有肠道的所有成熟细胞，已经成为研究肠道疾病机制全新且高效的平台。相较于二维（2D）细胞培养，肠道类器官不仅可以更加有效地模拟肠道的生理结构与功能，还可以在不同体外环境下更好地还原肠道的真实生态，因此在不同肠道疾病的发病机制研究中应用更为广泛。本文介绍了肠道类器官培养方式的新进展，综述了近年来肠道类器官在炎症性肠道疾病、结肠直肠癌和乳糜泻发病机制研究中的运用及进展，同时讨论了肠道类器官在药物研发与筛选方面的应用。

摘要:目的 中药马钱子（Strychnos nux-vomica L.，SN）在临床上具有消肿止痛的功效，然而，由于含有生物碱类成分，马钱子具有一定毒性。人们对马钱子毒性所引起的大鼠内源性代谢变化及其对肠道微生物群代谢失调的潜在影响知之甚少，因此，马钱子的毒理学研究对其安全性评价具有重要意义。本研究将代谢组学和16S rRNA基因测序技术相结合来探索马钱子的致毒机制。方法 通过急性、蓄积性和亚急性毒性试验，分别确定马钱子的中毒剂量、毒性强度和毒性靶器官。超高效液相色谱-质谱联用技术用于分析大鼠灌胃马钱子后的血清、肝脏和肾脏样本。利用基于装袋算法的决策树和K最近邻（K nearest neighbor，KNN）模型对组学数据进行分类。从大鼠粪便中提取样本后，使用高通量测序平台对细菌的16s rRNA V3-V4区域进行分析。结果 装袋算法提高了样本分类的准确率。共鉴定出12个生物标志物，这些生物标志物的代谢失调可能是马钱子致体内毒性的原因。拟杆菌、粪厌氧棒菌、颤螺菌、双茎体菌等与肾肝功能的生理指标密切相关，这表明马钱子引起的肝肾损害可能与这些肠道细菌的代谢紊乱有关。结论 本文揭示了马钱子的体内致毒机制，为马钱子临床上的安全合理使用提供了科学依据。

摘要:目的 探索江苏常熟地区汉族人群在47个常染色体微单倍型基因座的遗传多态性，评估应用效能及法庭科学参数。方法 采用MHSeqTyper47混合DNA鉴定试剂盒进行基因座复合扩增及文库构建，使用MiSeq FGx测序平台进行测序，测得的数据应用MHTyper数据分析软件进行分析，对获得的样本遗传信息进行评估，结合千人基因组数据（1000 Genomes Project phase 3，1KG）评估群体间遗传分化指数及遗传距离，并计算法庭科学参数。结果 江苏常熟地区汉族人群与1KG中的中国北京群体的遗传分化和遗传距离最小，并得到最接近的有效等位基因数（A_e），累积随机匹配概率（combined matching probability，CMP）与1KG中东亚参考人群的5个群体均接近，为1.25×10^-36，累积非父排除概率达0.999 999 999 964 1。结论 本研究报告了47个微单倍型基因座在江苏常熟地区汉族人群中的等位基因频率及遗传多态性信息，为47个微单倍型在法医学应用中提供了数据基础。另外，比较了1KG参考人群与江苏常熟地区汉族人群的多态性差异，并揭示了47个微单倍型在江苏常熟地区汉族人群中的遗传结构。总的来说，1KG中的东亚人群参考数据更符合江苏常熟地区汉族人群的遗传特征。

摘要:目的 越来越多的研究表明，代谢物的失衡与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）之间存在密切的联系。近年来，代谢组学的发展使研究AD周围代谢的特征性变化成为可能。有研究表明，血清色氨酸（tryptophan，Trp）、酪氨酸 （tyrosine，Tyr）水平与轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）、AD相关。本文拟进一步阐明MCI和AD中色氨酸、酪氨酸水平的特征。方法 将来自阿尔茨海默病神经影像学倡议1（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative-1，ADNI-1）队列的765位参与者，分为认知正常（cognitive normal，CN，n=207）、稳定性轻度认知功能障碍（stable mild cognitive impairments，sMCI，n=201）、进行性认知功能障碍（progressive mild cognitive impairments，pMCI，n=171）和AD所致痴呆（n=186）。分析血清色氨酸、酪氨酸对MCI、AD是否具有诊断价值。分析在不同诊断组中，血清色氨酸、酪氨酸分别与脑脊液生物标志物、脑结构、脑代谢及认知功能之间的关系。结果 与CN组相比，sMCI、pMCI、AD组血清色氨酸水平偏低。pMCI组、AD组血清酪氨酸水平显著低于CN组。血清色氨酸对pMCI、AD有诊断价值。血清酪氨酸仅对AD有诊断价值。结论 血清色氨酸、酪氨酸有助于AD的早期诊断。色氨酸、酪氨酸的检测可以为AD的病理学机制研究提供新思路。血清色氨酸、酪氨酸与AD核心标志物、认知功能、脑结构、脑代谢之间均无明显相关性，故血清色氨酸、酪氨酸可能不是AD较好的外周生物标志物。

摘要:目的 直接动脉血压（arterial blood pressure，ABP）连续监测是侵入式的，传统袖带式的间接血压测量法无法实现连续监测。既往利用光学体积描记术（photoplethysmography，PPG）实现了连续无创血压监测，但其为收缩压和舒张压的离散值，而非ABP波的连续值，本研究期望基于卷积神经网络-长短期记忆神经网络（CNN-LSTM）利用PPG信号波重建ABP波信号，实现连续无创血压监测。方法 构建CNN-LSTM混合神经网络模型，利用重症监护医学信息集（medical information mart for intensive care，MIMIC）中的PPG与ABP波同步记录信号数据，将PPG信号波经预处理降噪、归一化、滑窗分割后输入该模型，重建与之同步对应的ABP波信号。结果 使用窗口长度312的CNN-LSTM神经网络时，重建ABP值与实际ABP值间误差最小，平均绝对误差（mean absolute error，MAE）和均方根误差（root mean square error，RMSE）分别为2.79 mmHg和4.24 mmHg，余弦相似度最大，重建ABP值与实际ABP值一致性和相关性情况良好，符合美国医疗器械促进协会（Association for the Advancement of Medical Instrumentation，AAMI）标准。结论 CNN-LSTM混合神经网络可利用PPG信号波重建ABP波信号，实现连续无创血压监测。

摘要:目的 TePixD（Tll0078）是一种来自细长嗜热聚球藻（Thermosynechococcus elongatus BP-1）的blue light-using flavin（BLUF）感光蛋白。TePixD蛋白在FAD口袋周围有一个保守的Tyr8-Gln50-Met93三联体，以介导质子偶联电子转移（proton-coupled electron transfer，PCET）过程。但具体的光响应机制有待进一步研究。本文的目的是解析TePixD在光响应关键位点突变体的结构以及生化性质，以此分析TePixD的光响应过程。方法 利用X射线衍射法解析TePixD Y8F突变体的晶体结构，Tyr8侧链在PCET过程中有重要作用，而突变体Phe8的侧链失去了羟基从而使分子无法介导PCET。本文比较了TePixD野生型和Y8F突变体之间的结构，并比较了同蛋白家族的SyPixD Y8F与TePixD Y8F的结构。此外，使用多角度光散射法分析几种TePixD在光响应关键位点突变体（Y8F、Q50L、W91F、Y8F/W91F和Q50L/W91F）在溶液中的生化特性。结果 本文以2.54 ?分辨率解析了TePixD Y8F突变体的晶体结构，发现其与TePixD野生型的整体结构相似，而与SyPixD Y8F存在显著差异。生化分析表明，对比黑暗和光照条件时，TePixD突变体与野生型的分子质量变化以及洗脱峰表现出差异，表明突变体对光诱导蛋白质构象变化产生干扰。结论 本文的结构测定和生化分析为揭示BLUF蛋白的光响应机制提供了新信息。

摘要:目的 原子力显微镜（AFM）的出现为生命科学研究提供了强大工具，特别是AFM压痕实验技术已成为细胞力学特性探测的重要方法，从单细胞尺度为生理病理活动过程带来了大量新的认识，是对传统生化集群平均研究方法的有力补充。然而现有AFM压痕实验技术存在着依赖人工、效率低下等不足，严重制约了其在生命科学领域的实际应用。本文通过将光学显微成像自动目标识别技术与AFM压痕技术结合，建立了单个游离态细胞及聚团生长细胞的力学特性精准高效测量方法。方法 利用YOLO深度学习算法识别出光学图像中细胞的中心部位，并通过嵌入视觉转换器（ViT）模块的双UNet神经网络模型对细胞边缘部位进行精确分割，同时采用模板匹配算法对光学图像中AFM微球探针进行定位，在此基础上自动确定AFM探针上的微球针尖与细胞不同部位之间的空间位置关系，进而对细胞中心部位和边缘部位的力学特性进行快速测量。选取HEK 293（人胚胎肾细胞）和HGC-27（人未分化胃癌细胞）两种细胞进行验证实验，并利用Hertz模型对获取的力曲线进行分析以得到细胞杨氏模量。结果 在深度学习光学图像自动识别导引下可将AFM探针准确移动至细胞不同部位（中心和边缘）进行力学特性测量，同时实验结果表明，本文提出的方法不仅可对单个游离态细胞进行可靠测量，也适用于聚团生长的细胞。结论 深度学习图像识别在辅助AFM单细胞力学特性精准高效探测方面具有巨大潜力，将深度学习图像识别与AFM结合有助于发展面向生物医学应用的高通量单细胞力学特性测量方法。

摘要:科学类通识课程是高校通识教育中的重要组成部分。本文介绍了清华大学“生物钟与健康”科学类通识课程的建设情况，从课程建设的必要性出发，介绍课程的教学内容设计和评价标准，分析课程开课情况，并对未来课程规划进行讨论。课程已开设3个学期，选课学生已覆盖了全校27个院系，学生评教成绩优异。通过课程学习，学生自述生活习惯有明显改善，对生物学研究的思维方式和方法的理解有显著提升；课程在教学内容和教学方法上有关键创新点。本门课程建设的思路和方法，对高校科学类通识课程建设具有借鉴意义。