摘要:靶向蛋白质降解技术不同于小分子抑制剂的互补抑制作用机制，利用细胞内源性蛋白质降解途径完成许多“不可成药”靶蛋白的降解，为疾病的治疗提供了新路径，其主要包括蛋白质水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体等。与蛋白质水解靶向嵌合体依赖于泛素-蛋白酶体系统主要降解胞内蛋白质的机制不同，溶酶体靶向嵌合体利用细胞溶酶体途径实现胞外及膜蛋白的降解。核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体作为新兴的生物医学技术，以核酸分子作为嵌合体的特定组分，在疾病治疗和药物研发等方面展现出广泛的应用前景和潜在的临床价值。本综述主要介绍核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体技术，包括其组成、优势，并重点介绍其主要应用。此外，本综述简要回顾了溶酶体靶向嵌合体的发展历程，使该技术的发展可以呈现出一个明确的时间线，同时指出当前溶酶体靶向嵌合体发展中的不足和挑战，为后续深度研发指明方向。最后，针对当前溶酶体靶向嵌合体技术的开发进展及发展方向，对该技术目前面临的挑战进行探讨、对其未来可能的发展方向进行展望。综合而言，核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体技术为生物医学研究、药物开发以及临床治疗提供了新思路和新方法，可以通过进一步研究和优化实现更广泛的应用。

摘要:肿瘤耐药是化疗和靶向药物治疗面临的重要问题，它是一个涉及染色质重塑的复杂过程。SWI/SNF是肿瘤发生中研究最多的ATP依赖性染色质重塑复合物之一，在染色质结构稳定性、基因表达和翻译后修饰的协调过程中起着重要作用，但其调控肿瘤耐药的机制尚未被系统梳理。SWI/SNF按其亚基组成可分为BAF、PBAF和ncBAF 3种，这3种亚型均包含ATP酶催化亚基、核心亚基和调节亚基，可以通过调控染色质结构来控制基因表达。SWI/SNF复合物亚基的改变是调控肿瘤耐药和进展的重要因素之一，充分了解该复合物在肿瘤耐药中的分子机制可以改善癌症的治疗。本文总结了SWI/SNF复合物的组成、引起肿瘤耐药的突变或异常表达亚基类型、主要的耐药机制以及肿瘤耐药的克服方法等，为临床上SWI/SNF亚基突变或异常表达引起的肿瘤预后不良的诊断和治疗提供了思路。

摘要:随着测序技术的快速发展，哺乳动物可变多聚腺苷酸化（alternative polyadenylation，APA）得到了更加精准的检测。APA通过改变poly(A)尾巴的长度和位置，精细地调控基因的表达，参与疾病发生、胚胎发育等生命过程。哺乳动物APA的研究主要聚焦于以下三个方面：第一，基于转录组数据识别APA事件，并阐明其特征；第二，研究APA与基因表达调控的相互关系，揭示其在生命调控中的重要作用；第三，挖掘APA与疾病发生、胚胎发育、分化等生命过程的内在联系，为疾病的诊治、胚胎发育调控机制的解析等提供新的视角和方法。本文详细阐述了APA的分类、发生机制及功能，系统总结了基于多种转录组数据的APA识别方法和APA数据资源，对APA研究进行了总结与展望，强调了测序技术对哺乳动物APA研究的推动作用。未来，随着测序技术的进一步发展，哺乳动物APA的调控机制将更加明晰。

摘要:糖尿病及其并发症严重影响人类健康和生活质量，其发病人数呈逐年上升趋势。目前市场糖尿病药物如二甲双胍等小分子化学药以及胰岛素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂等多肽药物在一定程度上控制患者血糖水平，但预防和治疗效果仍然不理想。新型理想的糖尿病治疗药物一直都是市场需求和研究热点。抑制剂胱氨酸结（inhibitor cystine knot，ICK）模式多肽是一类多功能环肽，具有三对保守的二硫键（C3-C20、C7-C22和C15-C32）形成紧凑的“结”结构，可以抵抗消化道蛋白酶的降解。近期研究显示，豆科植物来源的ICK模式多肽包括PA1b、Aglycin、Vglycin、Iglycin、Dglycin和aM1等，在细胞水平和动物水平展现出良好的糖脂代谢功能。机制上，ICK模式多肽通过激活胰岛素受体（insulin receptor，IR）/AKT信号通路促进肌肉和肝脏对葡萄糖利用，同时改善胰岛素抵抗，通过激活PI3K/AKT/Erk信号通路修复胰腺功能，从而降低血糖。鉴于ICK模式多肽的生物稳定性和降糖功效满足口服药物商业化要求，在理论上可以开发成天然口服糖尿病多肽药物。本文综述了ICK模式多肽的结构特性、调节糖脂代谢活性及机制的最新研究进展，为糖尿病口服多肽类新药开发提供参考。

摘要:帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其核心特征是黑质致密部多巴胺能神经元的退行性凋亡，导致纹状体多巴胺（DA）水平的持续下降，主要表现为静止性震颤、肌强直和运动迟缓等运动功能障碍。纹状体作为皮层下调控躯体运动的重要中枢，其功能受多条信号通路的精细调控。中等多棘神经元（MSNs）是纹状体内的主要神经元，其中表达多巴胺2型受体的MSNs（D2-MSNs）的功能异常与PD的运动障碍密切相关。PD患者中，纹状体细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（Erk/MAPK）信号通路活性发生改变，进而影响D2-MSNs的功能活动，引发基底神经节运动功能调节障碍。运动干预作为PD的潜在治疗策略，已被证明可以通过抑制Erk/MAPK信号通路调控D2-MSNs功能活动。然而，Erk/MAPK信号通路在D2-MSNs运动依赖可塑性中的作用，以及对PD运动功能障碍改善的具体调控机制仍不明确。本文综述了纹状体Erk/MAPK信号通路在PD运动防治中的作用及其生物学机制，旨在为PD治疗新靶点的发现提供科学依据。

摘要:帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，对患者的生活质量和长期健康造成深远影响，早期发现和干预尤为关键。近年来，寻找精确可靠的生物标志物成为有效应对PD临床挑战的重要策略之一。本文系统评估了PD患者外周血中潜在的生物标志物，包括蛋白质、代谢产物、表观遗传标志物和外泌体。蛋白质标志物是PD生物标志物研究的主要方向之一。特别是α突触核蛋白及其磷酸化形式，在PD的病理过程中起着关键作用。研究表明，α突触核蛋白的聚集可能与PD的病理性蛋白质沉积相关联，可能成为PD早期诊断的潜在标志物。代谢产物方面，尿酸作为一种代谢产物，在PD的氧化应激和神经保护中扮演重要角色。研究发现，尿酸水平的变化可能与PD的发病和病情进展相关，显示其作为早期诊断标志物的潜力。表观遗传标志物，如DNA甲基化修饰和miRNA，在PD研究中也引起了广泛关注。这些标志物的变化可能影响PD相关基因的表达，对疾病的发生和发展产生重要影响，为PD的早期诊断提供了新的研究视角。另外，外泌体作为一种潜在的PD生物标志物载体，能够携带多种生物分子参与细胞间通讯和病理调控。研究表明，外泌体在PD的发病机制中可能发挥重要作用，其在血液中的检测可能为早期诊断提供新的突破。综上所述，通过深入评估PD患者外周血中的生物标志物，本文展示了这些标志物在PD早期诊断和病理机制研究中的重要潜力。未来的研究将继续探索这些生物标志物的临床应用价值，推动PD的早期发现和个体化治疗策略的实现。

摘要:睡眠是与觉醒状态交替转换的一种本能行为，它有助于机体恢复细胞能量、增强免疫能力、促进生长发育、巩固学习记忆等，确保生命活动的正常进行。随着工作生活等社会压力的增大，睡眠障碍（sleep disorder，SD）的发生率逐年升高，解析其发生机理并寻找有效的调控靶点愈发重要。多巴胺（dopamine，DA）是神经系统中重要的神经递质，除参与动作发起、运动调节、情绪调控外，在睡眠-觉醒状态转换的稳态重塑中也发挥关键作用。本文将对不同形式运动引起的DA变化及其在睡眠结构障碍调节中的作用进行综述，为临床睡眠障碍运动处方的制定，及药物运动联合干预提供理论参考。

摘要:大脑神经活动由周期性的节律振荡和非周期性的神经波动组成。节律振荡表现为神经信号的频谱尖峰，直接反映了大脑神经元集群同步化活动，与大脑认知和行为状态密切相关；非周期性波动表现为以幂率衰减的频谱趋势，综合反映了大脑神经活动的多尺度动态，为全面理解大脑神经动力学提供了新的视角。近年来，国内外研究者在大脑非周期活动特性及其动力学机制等方面取得了进展，发现非周期活动的幂律衰减指数可以有效地表征神经系统兴奋-抑制（E/I）平衡程度，并将其作为多种脑部疾病的生物标志物。基于此，本文归纳总结了大脑非周期活动的特征参数提取方法及其优缺点，详细分析了非周期活动与年龄、认知水平等生理因素的相关性，重点剖析了非周期指数与癫痫、阿尔茨海默病和帕金森病等神经疾病的关联，进一步阐述了神经元及其网络中非周期活动的产生机制，在此基础上对大脑非周期动力学的未来研究方向进行了展望。

摘要:先天免疫系统可通过预先与微生物或微生物产物接触，促进先天免疫系统对后续触发因素的反应增强，该过程被称为“训练免疫”。训练免疫是一种基本的保护机制，增强对继发感染的保护，其可被多种诱导剂诱导，主要分子机制为表观遗传重编程和代谢重编程。在对抗肿瘤和感染等疾病中，通过训练先天免疫可发挥治疗疾病的作用，但是在部分慢性炎症性疾病中，训练免疫会引起不良效应，导致过度炎症和疾病的发展。

摘要:长期太空飞行会对航天员的心血管、骨骼和神经系统等产生影响。由失重导致的航天员骨骼和肌肉系统出现的结构和功能性变化，可引发腰背痛，严重降低航天员执行任务、应急能力及返航后的生活质量。与正常重力环境不同，失重环境下腰背痛的产生、维持和缓解机制复杂，是目前空间特种医学研究的重点和难点之一。其原因可能与椎间盘（intervertebral disc，IVD）肿胀和（或）突出、脊柱伸长、腰椎弧度减小、椎旁肌肉退行性病变、神经系统改变、心理因素及其他解剖病理改变有关。为了降低航天员在空间站长期执行任务时出现的腰背痛，可以通过特殊服装、体位、运动、光生物调节、心理、药物及其他针对性的对抗措施进行缓解。本文就近年来太空飞行或模拟微重力诱发腰背痛的可能原因及针对性的治疗策略做一简要综述，以期能更深入地阐明失重环境下的腰背痛发生、发展的机制，并为制订适用于长期太空飞行腰背痛的预防、治疗和康复指南提供参考。

摘要:阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种日益广泛的睡眠呼吸障碍性疾病，是很多高风险慢性疾病如高血压、冠心病、中风、心律不齐和糖尿病的独立危险因素，具有潜在的致命性。OSA防治的关键是早诊断、早治疗，因此OSA的评估与诊断技术成为研究热点。本文综述了OSA的严重度评估参数与诊断技术的研究进展，并探讨了未来发展的方向。在OSA严重度评估参数方面，呼吸暂停低通气指数（AHI）作为黄金标准，其与呼吸暂停低通气持续时间百分比（AH%）、最低氧饱和度（LSpO₂）、心率变异性（HRV）、氧减指数（ODI）及新兴的生物标志物，共同构成了多维度评估体系。OSA诊断技术包括金标准多导睡眠监测（PSG）、便捷的家庭睡眠监测（HSAT）和心肺耦合（CPC）技术；而机器学习与人工智能作为新兴的诊断技术，由于其智能化和高准确度而日益受到青睐；此外，标准化问卷和Epworth嗜睡评分（ESS）、影像学检查和声音检测技术也为OSA诊断提供了支持。多模态融合、跨学科的整合研究、个性化诊疗模式的构建以及高新技术在临床应用中的推广将成为OSA评估与诊断领域的发展趋势。

摘要:目前，基于纳米材料的药物递送系统是生物医学交叉领域的研究热点，其核心问题之一是载药及控释，关键抓手之一是载体。球霰石是碳酸钙的一种晶型，呈多孔状，有来源丰富、制备容易、成本低、装载程序简单、生物相容性好等诸多突出优点。通过合适的制备策略而得到的球霰石载体，不仅可以高效、稳定地携载药物，还可以获得理想的控释效果。近年来，基于球霰石载药及控释的研究取得了一定的新成果。本文介绍了球霰石的基本特性，特别对载药性能、控释能力及其调控，以及在细胞和动物水平的相关应用研究进展做了归纳、总结，并进行了比较及评述。此外，还对其存在的问题和发展趋势做了探讨。

摘要:目的 基于控制和脑网络理论来探讨青少年吸烟者结构脑网络的可控性变化，考察可控性指标是否可以作为预测青少年吸烟者睡眠情况的有力因子。方法 在内蒙古科技大学筛选出50例青少年吸烟者和51例健康对照者。基于弥散张量成像（DTI）构建每例受试者的基于各项异分数（FA）加权矩阵的结构脑网络。依据控制和脑网络理论计算平均可控性和模态可控性。采用双样本t检验进行组间差异比较，采用Pearson相关性分析对存在组间差异脑区的平均可控性和模态可控性与Fagerstr?m尼古丁依赖测试（FTND）进行相关性分析。选取可控性得分在前10%的节点作为超级控制器，最后采用反向传播（back Propagation，BP）神经网络来预测青少年吸烟者的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）。结果 吸烟组的背外侧额上回、辅助运动区、豆状核壳、豆状苍白球脑区的平均可控性，以及眶部额下回、辅助运动区、回直肌、后扣带回的模态可控性，均与健康对照组有显著性差异（P<0.05）；吸烟组右侧辅助运动区（SMA.R）的平均可控性与FTND呈正相关（r=0.380 1，P=0.006 5），模态可控性与FTND呈负相关（r=0.329 2，P=0.019 6）；利用可控性指标预测青少年PSQI睡眠指数时，平均可控性的预测效果（R=0.722 81）要优于模态可控性的预测效果（R=0.602 26）。结论 青少年吸烟者结构脑网络的可控性存在异常，其可控性指标可以有效预测其睡眠情况，可为评估其认知功能损伤提供影像依据。

摘要:目的 INF2是formins蛋白家族的一员，INF2的异常表达和调控与多种肿瘤进展有关，但INF2在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中的表达及作用仍不清楚。HCC是高度致命的恶性肿瘤，鉴于传统治疗的局限性，为寻求新的治疗靶点，本研究探索了INF2在HCC中的表达水平、临床价值及潜在作用机制。方法 本研究利用公共数据库分析了INF2在泛癌及HCC中的表达情况及INF2表达水平对HCC预后的影响。采用实时定量PCR（quantitative real time polymerase chain reaction，RT-qPCR）、蛋白质印迹技术、免疫组化检测了INF2在HCC细胞及人HCC组织中的表达水平。利用公共数据库及人HCC标本临床数据分析了INF2表达与临床病理特征的相关性。随后，通过体外和体内实验阐明了INF2表达水平对HCC细胞生物学功能及Drp1磷酸化的影响。最后，通过数据库和免疫组化实验，进一步分析了INF2在HCC中的预测价值及潜在作用机制。结果 INF2在HCC中异常高表达，且INF2高表达与HCC患者总生存期、肝硬化和病理分化相关。INF2表达水平在预测HCC预后及病理分化程度上有一定的诊断价值。在体内外HCC模型中，INF2的表达上调会触发HCC细胞的增殖和迁移，而INF2的敲除可以抵消这种作用。HCC细胞中的INF2可能通过诱导Drp1磷酸化影响线粒体分裂，并上调PD-L1的表达介导免疫逃逸，进而促进肿瘤进展。结论 INF2在HCC中高表达并与不良预后相关。INF2高表达可能通过诱导Drp1磷酸化及PD-L1表达上调促进HCC进展，靶向INF2可能对高表达INF2的HCC患者有利。

摘要:目的 溃疡性结肠炎是一种常见的免疫炎症性疾病，Th17/Treg细胞失衡和肠道微生物群失调在其发病机制中起主要作用。肌动蛋白细胞骨架有助于调节Th17和Treg细胞的增殖、分化和迁移。Wdr63是一种含WD重复结构域的基因，与肌动蛋白细胞骨架的形成和功能调控密切相关。近来研究表明，WDR63可能通过抑制肌动蛋白聚合作为细胞迁移的调节因子。本文拟探究WDR63对Th17/Treg细胞的调节作用及对溃疡性结肠炎的影响。方法 本文构建Wdr63^-/-小鼠，使用葡聚糖硫酸钠盐诱导小鼠结肠炎，收集结肠组织进行组织病理学染色，收集肠系膜淋巴结进行流式细胞术分析，收集健康小鼠粪便进行微生物多样性检测。结果 与野生型结肠炎小鼠相比，Wdr63^-/-结肠炎小鼠的结肠组织缩短更明显，疾病活动指数和组织学损伤指数评分更高，结肠组织和肠系膜淋巴结中的Treg细胞减少，Th17细胞增多，抗炎细胞因子IL-10水平较低，而促炎细胞因子IL-17A水平较高。此外，WDR63在维持肠道微生物群稳态方面显示出积极作用，它能够维持拟杆菌门和厚壁菌门的平衡，促进与免疫炎症相关的肠道有益菌的形成。结论 Wdr63缺失加剧了小鼠溃疡性结肠炎，WDR63 可能通过调节 Th17/Treg 平衡和维持肠道微生物群稳态来抑制结肠炎症。

摘要:目的 自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育疾病，其核心特征是交流和社会互动困难，限制性和重复行为。以往研究表明，ASD患者表现出早期和终身的注意力缺陷，这些缺陷与ASD的核心症状密切相关。基本的视觉注意加工可能为其社会交流和互动能力提供关键的基础。因此，本研究探索了ASD儿童对拓扑性质变化捕获注意的行为。方法 招募27名由专业医生根据美国精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-5）诊断的ASD儿童和28名年龄匹配的正常发展（TD）对照儿童。在一项注意捕获任务中，记录ASD儿童和TD儿童对拓扑变化和非拓扑变化刺激的眼跳行为。眼跳反应时（SRT）、视觉搜索时间（VS）和首次注视停留时间（FFDT）被用作注意偏向的指标。本研究还进行了注意偏向与临床评估量表之间的皮尔逊相关性检验。结果 与非拓扑变化刺激相比，TD儿童对拓扑变化刺激有更快的SRT（P0.05）和VS （P0.05），而ASD儿童在两种指标上均没有表现出显著性差异（P0.05）。此外，ASD儿童对拓扑变化目标的注意力（由FFDT测得）显著少于TD儿童（P0.05）。而且，ASD儿童的注意偏向（由VS测得）与其强迫行为分量表得分之间存在显著负相关（P0.05）。结论 在变化检测过程中ASD儿童难以将注意转移到发生拓扑变化的物体上。这种非典型注意可能影响儿童的认知和行为发展，从而影响其社会沟通和互动。本研究表明，对拓扑变化刺激捕获注意的缺陷可能是自闭症儿童注意缺陷的一个关键特征。

摘要:目的 早疫病是茄科作物生长过程中的一种常见破坏性病害，严重时会导致作物欠收而损失严重，传统的作物病害检测方法难以在病害潜育期及时发现病害特征从而采取科学有效的防治措施。本文通过高光谱成像仪连续监测从而获得不同感染期辣椒早疫病的高光谱图像，利用光谱角余弦-相关系数和切比雪夫距离确定了辣椒早疫病潜育期最早可识别时间（本实验潜育期最早可识别时间为接种后24 h）。方法 以辣椒早疫病潜育期病状作为研究对象，采用遗传算法筛选出13个特征波长，经特征波长优化组合并结合逻辑回归模型建立基于光谱特征的作物病害潜育期病状识别模型。同时，利用局部二值模式建立基于图像纹理特征的辣椒早疫病潜育期识别模型。结果 实验以120个样本进行测试，基于光谱特征的作物病害潜育期病状检测识别模型在训练集和测试集的准确率均达到93%以上，基于纹理特征的作物病害潜育期病状检测识别模型在训练集和测试集的准确率分别达到了98.96%和100%。结论 利用光谱特征或者纹理特征均可实现作物病害潜育期病状的检测识别，纹理特征相比光谱特征更显著地揭示了病害潜育期特征，有效提升了模型检测性能。本文研究成果可为其他作物病害潜育期病状的监测识别提供理论参考。

摘要:目的 脑磁图（magnetoencephalography，MEG）是一种非侵入性的神经成像技术，能够检测和记录由大脑电活动产生的磁场。与基于超导量子干涉仪（superconducting quantum interference devices，SQUID）的MEG相比，基于光泵磁力计（OPM）的MEG 具有灵敏度更高、空间分辨率更高和成本更低的优势。但目前大多数研究为临床研究，缺乏基于OPM技术开展的MEG动物实验研究。疼痛是一种不愉快的感官和情感体验。疼痛感知涉及大脑活动的复杂变化，并显示出性别差异。尽管临床上通过 MEG 发现了与疼痛相关的神经元活动，但其特点尚未阐明，关于疼痛相关大脑活动变化的基础研究仍然不足。本研究旨在用MEG技术在大鼠模型中研究炎症性疼痛（通过完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant，CFA）诱导）对大脑活动的影响，分析疼痛感知期间的大脑活动变化，并探索疼痛相关MEG信号的性别差异。方法 本研究使用成年雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠。通过在爪内注射CFA（100 μl，50%溶液，稀释于生理盐水）诱导炎症性疼痛，对照组注射生理盐水。采用von Frey纤维在基线及注射后1 h评估疼痛行为。进行MEG记录时，麻醉大鼠的头部放置OPM，并置于多层磁屏蔽内，以确保信号的清晰度。每只大鼠进行两个15 min的MEG记录，其中包括5 min的基线记录和10 min的机械刺激阶段。通过去除伪影和累积频谱图对自发脑活动进行时频分析，生成聚焦于4~30 Hz频率范围的频谱图。结果 注射生理盐水/CFA前后，雄性和雌性大鼠的机械刺激都能提高alpha波活动（4~30 Hz）。与注射前的状态相比，注射生理盐水/CFA会增强雌雄大鼠的平均alpha波活动。值得注意的是，雌性大鼠在注射CFA 1 h后表现出的平均alpha波活动高于静息状态下注射生理盐水后的平均alpha波活动。此外，通过von Frey行为学测试测量的疼痛阈值没有出现性别差异，但在注射CFA后的静息状态下，雌性大鼠比雄性大鼠表现出更高的平均alpha频谱功率。结论 与雄性大鼠相比，雌性大鼠对炎症性疼痛的感知能力更强。综上所述，CFA注射后大脑alpha波活动表现出性别差异，在炎症性疼痛期间处于静息状态的雌性大鼠大脑alpha波活动静息水平较雄性大鼠高。本研究提供了一种基于OPM的MEG记录用以研究麻醉动物脑活动的方法。此外，本研究的结果有助于深入理解疼痛相关的神经活动和疼痛性别差异。