摘要:病毒膜融合蛋白通过从预融合构象转变成融合后构象，介导病毒与宿主细胞膜融合，并进一步使病毒的核酸转移到细胞内部。其预融合构象是疫苗设计和抗病毒药物开发的理想靶标构象。研究这类蛋白质的构象转变机制及如何稳定其预融合构象，一直是具有挑战性的课题。本文总结了三类膜融合蛋白在结构和功能上的差异：I类蛋白质以α螺旋为主，形成三聚体，依赖受体结合或低pH触发融合肽释放；II类蛋白质（如登革病毒E蛋白）以β折叠为主，二聚体向三聚体重排，融合环由低pH激活；III类蛋白质（如单纯疱疹病毒糖蛋白B）融合α螺旋和β折叠，机制涉及内部融合环插入和膜重塑。并通过深入理解病毒的膜融合机制，介绍了几种目前能够有效地稳定病毒膜融合蛋白预融合构象的方法，包括二硫键连接稳定结构域间相互作用、疏水空腔填充增强疏水核心稳定性、脯氨酸限制铰链区域的结构转变、多聚体结构域稳定三聚体构象。本文所总结讨论的稳定化策略已经在多种病毒膜融合蛋白的研究中得到验证，并进一步应用于疫苗抗原设计。另外，本文介绍时间分辨冷冻电镜等新型技术在捕捉构象中间态和解析动态转变过程中的应用潜力。本文为开发稳定的病毒膜融合蛋白提供了理论参考，为理解病毒膜融合机制和下一代疫苗和抗病毒药物的开发提供了重要基础。

摘要:炎症反应是先天免疫反应的基础和重要组成部分，是机体快速识别和抵抗外来病原微生物入侵过程中的重要防线，可帮助机体作出反应的一种自发免疫反应。宿主通过模式识别受体识别各种病原体相关分子模式和危险相关分子模式，可快速识别和抵御病原微生物入侵，实现细胞监测功能。核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（NLRP3）炎性小体作为目前研究最为广泛的炎性小体之一，能够帮助机体实现对“自我”和“非自我”的识别，在炎症反应和抗病毒反应中均发挥重要作用。一方面，病毒被宿主的先天免疫系统识别并激活NLRP3炎性小体，调动宿主的免疫和炎症反应，发挥抗病毒感染作用。另一方面，病毒也进化出多种抑制NLRP3炎性小体激活的策略，以逃避免疫反应。本文旨在探讨调控病毒感染与NLRP3炎性小体间的相互作用机制，综述病毒感染诱导NLRP3炎性小体活化的研究进展，并分析通过NLRP3炎性小体活性以干预病毒免疫逃逸的策略，从而为抑制病毒在宿主体内的复制提供理论依据。相关深入研究不仅有助于阐明病毒的致病机制，还可为临床抗病毒感染的治疗策略与药物研发提供新思路。

摘要:阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease， AD） 是一种常见的中枢神经系统慢性退行性疾病， 具有复杂的病理生理学特征，临床表现为记忆、思维和行为能力障碍。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化物积累引发的新型非凋亡性程序性细胞死亡。铁代谢紊乱可抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（System Xc^-）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性，导致细胞内抗氧化能力降低和脂质过氧化物异常积累，触发细胞铁死亡。铁紊乱引起的细胞死亡与其他类型的细胞死亡在形态学和生物化学特征上存在显著差异。铁死亡通过多种机制参与AD的病理机制，与AD的发生发展密切相关。铁过载影响早期淀粉样前体蛋白加工，加速β淀粉样蛋白的产生及斑块沉积，也可降低Tau蛋白溶解度，诱导Tau异常磷酸化并聚集成神经原纤维缠结。基于干预铁死亡的治疗策略，如给予去铁胺等铁螯合剂治疗，可降低游离铁水平，抑制芬顿反应驱动的氧化损伤；补充α生育酚等抗氧化剂，可中和活性氧类并清除脂质自由基，减缓氧化应激反应；补充硒制剂或Nrf2-SLC7A11-GPX4通路和SIRT1/Nrf2信号通路激活剂，恢复谷胱甘肽-GPX4轴功能，可阻断脂质过氧化进程。这些策略通过靶向调节铁代谢、增强抗氧化防御能力及抑制脂质过氧化过程，从而有效阻断铁依赖性的细胞死亡途径。近年来，铁死亡在AD发病机制中的作用已成为研究热点。本文旨在系统梳理铁死亡的分子机制及其在AD中的病理作用，并总结当前针对铁死亡的潜在干预策略，以期为探索基于调控铁死亡的AD治疗方法提供新的思路和理论支持。

摘要:帕金森病 （Parkinson’s disease， PD） 是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病， 以黑质多巴胺能神经元丢失及胞内α突触核蛋白异常聚集为主要病理特征。神经精神症状作为PD最常见的非运动症状，如抑郁、焦虑及认知障碍等，常早于运动症状出现，甚至先于临床诊断。近年来研究表明，脂质代谢重编程在PD认知和情绪障碍的发生发展中扮演着关键角色。本文基于生物信息学分析，从PD患者外周血中筛选出差异表达基因，发现其显著富集于长期抑郁、胆固醇代谢、脂肪酸代谢、AMPK信号通路及胰岛素抵抗等过程。在此基础上，本文系统梳理了PD认知和情绪障碍中脂质代谢紊乱与代谢重编程之间的相互作用，并依据分析结果提出针对神经炎症、线粒体功能障碍、乳酸稳态失衡和蛋白质稳态破坏等多个病理核心环节的干预策略，为PD认知和情绪障碍的机制研究与治疗提供新思路。

摘要:缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）约占所有卒中病例的80%，是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要神经系统疾病，其核心病理机制为脑血流中断导致的神经细胞坏死和脑组织缺血性损伤，涉及细胞凋亡、炎症反应及氧化应激等多重分子过程。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）通过去除组蛋白上的乙酰基团（acetyl group，Ac）调控染色质构象与基因表达，在神经细胞存活、炎症反应调控及血脑屏障稳态调节中发挥重要的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC inhibitor，HDACi）可抑制HDAC的活性，HDACi不仅作用于组蛋白，还可作用于热休克转录因子1（HSF1）、分子伴侣热休克蛋白90（HSP90）及细胞骨架蛋白α微管蛋白（α-tubulin）在内的多种非组蛋白，进而调控下游基因转录及相关信号通路，在IS模型中表现出显著神经保护作用。本文系统综述HDACs的分类、HDACi的作用机制，及其在IS后细胞凋亡抑制、神经炎症调控、血脑屏障修复及认知功能改善中的多重效应，同时探讨HDACi的靶向策略与临床应用前景，为HDACi治疗IS提供了新的理论依据与科学的研究方向。

摘要:脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种高致残性中枢神经系统创伤，其病理进程复杂且多机制交织，涉及神经免疫炎症过度激活、氧化应激损伤、神经细胞凋亡、自噬紊乱及能量代谢失衡等关键环节，严重破坏脊髓神经功能完整性，显著降低患者生活质量。目前临床针对SCI的神经修复策略疗效有限，难以实现多病理环节的协同干预，因此探索新型核心治疗靶点与精准干预方案成为该领域的迫切需求。沉默信息调节因子（silence information regulator，Sirtuin，SIRT）家族（SIRT1~SIRT7）作为NAD⁺依赖的去乙酰化酶，在细胞代谢调控、免疫稳态维持、应激损伤修复等关键生物学过程中发挥核心作用，已被证实是神经系统疾病的潜在干预靶点。本文系统梳理了Sirtuins家族各成员的细胞定位与核心生物学功能，重点综述其在SCI病理进程中的调控作用及分子机制：SIRT1、3、5、6通过去乙酰化修饰抑制核因子κB（NF-κB）通路过度激活、阻断NLR家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体组装，参与SCI后神经免疫炎症的调节，同时通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路、提升超氧化物歧化酶（SOD）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）等抗氧化酶活性，减轻脊髓组织氧化应激损伤，形成“抗炎-抗氧化”协同保护；SIRT7通过促进DNA损伤修复、抑制凋亡信号通路，延缓神经细胞凋亡；SIRT3与SIRT5则靶向线粒体功能，通过调控三羧酸循环、氧化磷酸化相关酶的修饰状态，改善线粒体能量代谢，同时调节叉头盒O3a（FOXO3a）、AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）的乙酰化水平，恢复自噬稳态，为神经修复提供代谢支撑。总结发现，多种天然中药成分（如白藜芦醇、苦参碱）及合成化合物（如SRT1720、AGK2）可通过靶向调控Sirtuins家族成员，影响SCI病理进展。因此，以Sirtuins为靶点的联合治疗策略（如联合干细胞移植、神经因子补充、抗氧化剂干预等）有望突破单一疗法的局限，通过多机制协同作用提升SCI的修复效果。综上，Sirtuins家族在SCI的病理生理进程中具有关键作用机制及潜在干预价值，本文总结并展望了靶向Sirtuins的新型治疗策略，以期为该领域的基础研究与临床转化提供新思路。

摘要:端粒延长替代机制（alternative lengthening of telomeres，ALT）是一种高度依赖于同源重组的DNA损伤修复过程，其通过DNA修复机制介导端粒DNA的合成，因此该过程也伴随着一些独特的表型：比如复制压力累积、小分子泛素相关修饰物蛋白（small ubiquitin-related modifier protein，SUMO）依赖的ALT相关早幼粒细胞白血病（promyelocytic leukemia，PML）蛋白小体（ALT-associated PML bodies，APBs）上调以及染色质的动态重塑等。大部分的肿瘤细胞主要通过重新激活端粒酶延长端粒，而大约10%~15%的肿瘤细胞由于缺失端粒酶活性，则是通过启动ALT来维持端粒长度。与端粒酶阴性肿瘤类似，绝大多数体细胞由于端粒酶活性低或缺失导致细胞在分裂增殖过程中端粒逐渐缩短最终进入衰老状态。值得注意的是，有研究发现，在细胞衰老的进程中也伴随着复制压力积累和APBs的增加等类似“ALT激活”的现象，提示衰老细胞与端粒酶阴性肿瘤之间可能具有某些共同的调控机制。尽管这些“ALT激活”的衰老细胞中端粒长度并未有效延长，但ALT可能是衰老细胞逃逸衰老进而肿瘤化的途径之一。因此，本文针对端粒酶阴性肿瘤和衰老细胞典型特征的相关性进行较全面的综述，阐明ALT在调控细胞衰老和肿瘤发生过程中的潜在机制，为临床上端粒酶阴性肿瘤的治疗提供潜在的靶点和策略。

摘要:传统的超扫描技术无法直接揭示社会互动与脑间同步之间的因果关系。群脑刺激技术通过对交互个体特定脑区实施同步的非侵入性经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，tES），主动操纵脑间同步水平，为因果机制的解析提供了全新的实验途径。群脑刺激中，经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）基于“跨脑夹带”机制，通过特定频率和相位施加交流电直接诱导多脑振荡的协同活动，从而优化跨脑信息传递，经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）则通过调节社会脑区的兴奋性，间接调控神经信息处理与行为协同。实证研究表明，群脑刺激能有效提升社会协作中的行为同步性、优化人际沟通效率以及增强社会学习效果，在多项研究中显示出对各类互动表现的改善作用。群脑刺激通过多层级机制影响社会互动：首先调节脑间同步水平，继而促进表征对齐、降低预测误差，并最终驱动互动行为。未来研究应致力于推动刺激参数标准化，提升复杂社会互动情境下的生态效度，并加速相关技术在教育优化、临床干预和组织管理等领域的应用转化，推动人际神经科学迈向因果解析与精准干预的新阶段。

摘要:工作记忆是高级认知功能的核心，依赖神经振荡（如θ、α、β、γ）实现信息的短暂存储与操作。调控神经振荡以提升工作记忆表现的干预研究常因个体差异和效果不稳定受限，情绪状态可能是关键调节变量。本文基于情绪与工作记忆共享的神经振荡基础，系统梳理相关研究，提出两种机制解释情绪对工作记忆的影响。认知效率假说认为，高负荷时情绪与工作记忆竞争神经振荡资源致功率达上限，低负荷下适度情绪刺激反可协同提升工作记忆表现。干扰假说提出，负性情绪直接改变振荡特性（如降低α功率/同步性、干扰β/γ相位协调），扰乱工作记忆所需神经节律。本文整合现有证据，构建情绪-认知交互的神经振荡理论框架，强调未来研究需深入探究情绪状态、认知负荷、情绪唤醒度及调节策略对工作记忆及其神经调控效果的影响，以优化个性化认知干预策略。

摘要:甲基苯丙胺（METH）成瘾是一种严重的神经精神疾病，现有诊断与治疗手段仍然有限。运动作为安全、可及的非药物干预，其改善METH成瘾的作用与一系列运动诱导生物标志物的动态调控密切相关。本综述在概述METH所致神经递质失衡、神经炎症、氧化应激及表观遗传异常等分子病理基础上，重点阐述运动通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）、炎症因子、miRNAs等关键标志物，影响多巴胺、谷氨酸等神经递质系统、神经炎症以及神经可塑性，从而部分逆转METH诱导的神经生物学紊乱并改善成瘾相关行为。同时，本文讨论了利用外周血等易获取组织的转录组、代谢组和免疫相关基因表达谱，构建多标志物模型并动态监测运动应答，用于METH成瘾早期识别、疗效评估及人群分层的可行性和应用前景，旨在为运动介导生物标志物在METH成瘾精准诊疗与个体化干预中的转化应用提供理论依据。

摘要:随着肿瘤治疗水平的提高，患者的生存期延长，但大多数治疗手段都具有心脏毒性，因此约30%癌症幸存者最终死于心脏疾病。阿霉素（doxorubicin，DOX）是一类广泛用于治疗多种恶性肿瘤的蒽环类药物，其抗肿瘤效果较好，但在使用DOX治疗后有高达1/4的患者会表现出心脏损伤，从而限制了该药物的临床应用。研究表明，DOX可以通过干扰心肌细胞内环境稳态或直接造成心肌细胞损伤，从而导致心脏功能障碍。尽管DOX心肌毒性的机制已被广泛研究，但仍未能有效解决其临床困境，说明其核心环节尚待明确。鉴于心肌细胞为高耗能细胞，能量代谢障碍可能是其毒性作用的关键所在。而DOX会通过导致氧化应激、线粒体受损、自噬紊乱、炎症以及表观遗传引起底物利用异常，造成脂肪酸氧化受抑而糖酵解代偿性增强，乳酸/丙酮酸比值升高，中链酰基肉碱堆积，最终导致ATP合成显著减少，心肌功能障碍甚至死亡。本文系统梳理了DOX心脏毒性的研究进展，并发现其可通过影响心肌细胞能量代谢导致心肌损伤和功能障碍，为改善DOX诱导的心脏毒性的预防和治疗提供新的见解。

摘要:双特异性抗体通过工程设计可以同时结合两个抗原或同一抗原的两个表位，目前广泛应用于肿瘤治疗等各个领域。双特异性抗体根据不同的作用机制可以设计不同的结构类型，其中包括具有Fc的IgG样双特异性抗体，Fc可以产生相应的免疫效应以及影响体内药代动力学特征。对称IgG样双特异性抗体结构对称，对每个抗原结合都是二价的，不需要考虑重链配对问题，易于生产，由于两个抗体可变区连接在同一条链，设计需要考虑抗体同时结合抗原的空间位阻效应。不对称IgG样双特异性抗体两条Fc链不同，其携带的抗体识别不同的抗原或表位，因此结构设计灵活，设计需考虑重链配对和轻链配对问题。非IgG样双特异性抗体不带Fc，体积及分子质量小，具有较好的组织穿透能力，药代动力学清除快，结构设计灵活。目前已阐明的双特异性抗体作用机制包括T细胞重新靶向、阻断导致疾病的双信号通路、阻断免疫检查点、结合两种分子形成复合物等。双特异性抗体在癌症治疗领域有着广泛的应用，除此之外也应用于自身免疫疾病、传染病、血液疾病和其他疾病的治疗，不同结构设计的双特异性抗体在不同的治疗领域具有不同的优势。本文对不同类型双特异性抗体结构设计进行阐述，并进一步综述其作用机制以及在治疗领域的应用。

摘要:目的 先锋转录因子（pioneer transcription factors，PTFs）能够识别并结合核小体DNA，启动染色质开放和基因表达，在胚胎发育、细胞重编程及肿瘤发生等过程中发挥关键作用。然而，核小体旋转定位调控PTFs与核小体的相互作用机制目前尚不明确。方法 本研究基于DNA形变能模型，探究DNA旋转定位在转录因子与核小体相互作用中的调控作用。结果 体外环境中，SOX7和P53等转录因子的结合强烈依赖于其识别基序在核小体上的旋转方位。然而，对8种PTFs在体内环境中的分析表明，PTFs结合的基序与未结合的基序在核小体上呈现出总体一致的旋转定位倾向，提示在体内环境下旋转方位并非调控PTFs结合的关键决定因素。此现象在细胞重编程和胚胎干细胞分化过程中同样存在。PTFs在体内能够结合被核小体包埋的基序，可能是借助PTFs的结构特性和核小体呼吸作用等因素来克服结合表面的空间位阻。结论 本研究揭示了DNA旋转定位在体内外环境中对转录因子结合的差异化调控，强调了PTFs通过超越旋转定位的机制来主导染色质开放性的独特能力。

摘要:目的 严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2） omicron亚型的持续进化，尤其是BA.2.86及其子代JN.1的出现，给现有中和抗体的防控策略带来了严峻挑战。本研究旨在阐明JN.1变异株对广谱中和抗体的免疫逃逸机制，为广谱疫苗与中和抗体药物的理性设计提供结构指导。方法 通过生物膜层干涉技术（bio-layer interferometry，BLI），系统评估三株先前筛选获得的广谱中和抗体（XGv074、XGv302、XGv303）对BA.2.86及JN.1变异株的结合与中和能力；利用冷冻电镜解析BA.2.86刺突蛋白（Spike，S）三聚体与XGv074、XGv302及XGv303抗原结合片段（fragment of antigen binding，Fab）的复合物结构；结合分子动力学模拟和结合自由能分解，分析关键突变对抗体结合的影响。结果 XGv074、XGv302和XGv303对BA.2.86仍保持中和活性，但对JN.1的结合能力显著降低，仅XGv074保留微弱中和活性。结构分析表明，JN.1的L455S突变破坏了XGv302与受体结合域（receptor binding domain，RBD）之间的关键疏水相互作用，导致抗体逃逸。结合自由能分解进一步揭示，L455和Y421为能量热点残基，L455S突变直接削弱了抗体结合。XGv074因重链互补决定区3（heavy chain complementarity-determining region 3，HCDR3）构象柔性较高，部分耐受突变。结论 JN.1通过RBD区关键位点突变逃逸广谱中和抗体，其机制涉及能量热点破坏和抗体结合界面重构。抗体的构象柔性可能增强其对突变的适应性，本研究为广谱疫苗和抗体设计提供了重要指导，强调了表位能量热点和抗体柔性结构在维持中和广谱性中的重要作用。

摘要:目的 构建基于液滴微流控的细胞共培养芯片，研究复杂微环境中多细胞相互作用对抗肿瘤药物敏感性的影响。方法 构建由12个共培养单元构成，每个单元含有4个容纳细胞液滴的微井（well）的芯片，可以实现4种细胞的共培养。通过细胞共培养实验考察微环境细胞及肿瘤细胞之间的相互作用。通过蓝色墨水及模型药物扩散实验考察药物在芯片中扩散和被细胞摄取的能力。通过细胞共培养及药物作用实验探究微环境细胞存在条件下肿瘤细胞药物敏感性的变化，并通过免疫荧光技术检测其DNA双链损伤标志物，探究共培养条件下肿瘤细胞产生药物抗性的原因。结果 细胞共培养实验显示，微环境中癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast，CAF）、人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）、巨噬细胞与肿瘤细胞之间存在明显的相互作用。蓝色墨水及模型药物扩散实验显示，药物在芯片内可以均匀有效地向不同方向微井中扩散，不同微井中的相同细胞具有一致的增殖能力和药物摄取能力。细胞共培养实验及药物作用发现，由CAF、HUVEC、巨噬细胞构成的复杂微环境通过细胞之间的相互作用明显降低肿瘤细胞LoVo对奥沙利铂的药物敏感性。免疫荧光结果显示，共培养条件下LoVo细胞内γH2AX的表达量下降。结论 本研究首次通过构建的液滴微流控细胞共培养系统，探讨了在多种微环境细胞存在条件下肿瘤细胞对药物敏感性的改变，为监测临床药物反应、发现新的药物作用靶点提供了新的方法和手段。

摘要:目的 旨在构建并验证一种基于深度学习的多维特征融合风险评估算法模型，以提升早期识别骨质疏松和预测骨折风险能力。方法 纳入来自多组数据库的12 856名受试者数据，通过多模态深度学习框架，整合骨密度测量值、骨微结构参数、骨转换标志物、临床风险因素、基因标记物和体感数据等多维特征，构建风险评估算法模型，并在独立外部数据集上评估算法性能。结果 在测试集上，该算法预测骨质疏松症的准确率为89.7%，敏感度为87.5%，特异度为91.2%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.936（95%置信区间（CI）：0.927~0.945），简化模型AUC为0.917（95%CI：0.905~0.931），优于传统FRAX^?模型（AUC=0.842，95%CI：0.829~0.855），在独立外部验证集上AUC为0.918（95%CI：0.905~0.931）。特征重要性分析显示，骨密度、骨小梁分离度、I型胶原C端肽、平衡参数和特定基因多态性是重要的预测因素。亚组分析显示，该算法在不同性别、年龄和种族人群中均表现良好。结论 基于多维特征融合算法模型可显著提高骨质疏松风险评估的准确性和个体化水平，具有良好的泛化能力和临床应用前景，有望为临床实践提供更精准的决策支持工具。

摘要:本文总结了中山大学通识课程“生活中的生物学”历经八年建设所取得的成果，重点阐述了课程构建的以IPDPS为核心的教学理念，及其在培养拔尖创新人才中的实践。IPDPS理念涵盖交叉性（interdisciplinarity）、实践性（practicality）、多元化（diversity）、过程化（process-oriented）与铸魂性（soul-forging）5个维度，旨在突破传统教育存在的学科壁垒、产教脱节、教学模式单一、评价机制僵化以及价值引领缺失等问题。课程以“生、老、病、食”四大生活化模块组织教学内容，融合案例教学、多感官互动与社会实践等多元方法，并将前沿科技与思政元素贯穿其中。这有效培养了学生的知识整合能力、批判性与创新性思维以及家国情怀，实现了知识传授、能力培养与价值塑造的有机统一。实践表明，课程的学生满意度持续攀升，有效发挥了通识教育作为拔尖创新人才“起点与筛选器”的关键作用，为高校破解人才培养瓶颈提供了可复制的实践范式。未来，课程组计划在内容分层设计、实践教学深化及学习成效追踪等方面持续进行优化与探索。