摘要:冷冻电子断层成像术（cryo-electron tomography，cryo-ET）能够在近生理状态下，解析细胞内大分子复合物的高分辨率三维结构，为理解生命过程提供关键的结构基础。然而，许多关键的生物学过程并非在孤立的细胞中发生，而是源于组织内或细胞间的复杂相互作用。而且，许多研究对象无法通过单细胞培养获得，如神经组织、肿瘤组织、植物组织、病理样本等，因此，只能通过直接从个体或组织层面解剖取样来进行研究。将cryo-ET的应用从单细胞水平推进至更复杂的组织层面，对于在原生环境中理解完整的生命活动至关重要。基于冷冻聚焦离子束（cyro-focused ion beam，cryo-FIB）发展的冷冻提取（cryo-lift-out）技术，作为大尺寸组织样品冷冻透射电子显微镜薄片制备的核心技术，其流程烦琐易错，且对操作者经验依赖性极强，尚未实现大规模普及应用。本文系统回顾了冷冻提取技术的发展历程，详细阐述了其技术流程，并通过与材料科学中常温提取技术的对比，剖析了冷冻提取技术中的关键难点与相应解决策略，最后对该技术的未来发展方向进行了展望。对冷冻提取技术的系统剖析，有助于明确其规模化应用的关键制约因素，并为后续的方法优化与技术革新奠定基础。

摘要:内含肽是一类能够进行自我剪接的蛋白质插入序列，通过发生自我切除介导其两侧的外显肽以酰胺键连接。其中，分裂内含肽是内含肽的独特类型，其自剪接序列由来源于两个独立基因的片段组成，通过非共价方式组装成活性结构而介导外显肽连接，从而实现蛋白质的反式剪接。分裂内含肽介导的蛋白质反式剪接具有高度特异性与不可逆性，已成为实现蛋白质无痕连接的强大工具。近年来，针对分裂内含肽介导蛋白质剪接的技术革新，不仅克服了该技术的一些固有局限，而且进一步拓展了其应用范围，已被应用于基因递送、蛋白质内部序列编辑、蛋白质相互作用检测、生物逻辑门控以及作用机制解析等方面。为此，本文总结了近10年来有关分裂内含肽的技术创新，并综述了分裂内含肽剪接技术在蛋白质前沿领域的创新应用。

摘要:尽管全球脑科学研究日新月异，但神经科学领域的一些基础性关键问题依然悬而未决。例如，神经信号传递的机制仍存在争议，在神经信息的载体、存储与检索等方面也尚未完全阐明。需要从多元角度，对神经信号的生成、传递、整合、存储及检索等信息处理系列过程进行梳理。这些神经电磁活动的持续特性和动态变化模式与时间紧密相关（简称“时程”）。本文从“时程”维度审视神经信号处理不同阶段所需的时间及相应的特征，进而阐述对神经电磁信号传递机制，以及神经信号载体与记忆的观点。在此基础上，本文提出了神经信号的物理载体更可能是持续时间处于微秒量级的瞬态电磁脉冲，而动作电位更可能是这一电磁过程在膜电生理层面的外在表现，同时，认为长期记忆更可能存储于由电突触连接形成的神经网络拓扑结构之中，而非单一或某几个突触权重本身。本文强调电磁学在神经活动中的作用应被高度重视并深入探究，这有望为神经编码与调控、大脑工作机制与记忆存储等基础及应用脑研究，提供宝贵且具参考价值的全新视角。

摘要:血红蛋白浓度是评估贫血、缺血性脑卒中等多种疾病的关键指标。传统静脉采血检测法虽为“金标准”，但属于有创检测，无法满足实时连续监测的需求。无创血红蛋白检测技术，特别是基于光学原理的方法已成为研究热点。本文系统综述了近10年该领域的主要研究进展，重点聚焦于近红外光谱法的核心分支，包括光电容积脉搏波描记法与动态光谱法，同时涵盖颜色分析/RGB成像技术、拉曼光谱法等，详细阐述了这些技术的检测原理，分析了各项技术的优势与不足，并梳理了性能指标及优化策略，如多波长光源、先进信号处理与机器学习建模。通过综合对比，总结了当前技术面临的组织个体差异、环境干扰等核心挑战。最后展望了基于光学原理的无创血红蛋白检测技术的未来发展方向与潜在趋势，具体从算法智能化、多模态融合及临床标准化等角度进行了分析。

摘要:由多重耐药（MDR）细菌引发的感染已成为全球公共卫生的重大挑战。传统抗生素药物研发乏力、疗效下降，亟须开发新型抗菌策略。噬菌体作为天然杀菌剂，具有特异性强、可自我复制及生产成本低等显著优势。然而，野生型噬菌体在临床应用中仍面临宿主谱呈现高度多样性、易被免疫系统清除、难以穿透生物膜等瓶颈。随着合成生物学、纳米技术与基因编辑技术的融合发展，工程噬菌体技术取得长足进步，为突破上述局限提供了可编程、可扩展且具临床转化潜力的技术路径。本文系统综述了工程噬菌体的化学修饰、体内编辑、体外合成及定向进化等核心构建策略，重点介绍了其在破坏细菌生物膜、削弱病原菌毒力、恢复抗生素敏感性、递送纳米药物及调控微生态平衡等方面的治疗应用与作用机制，深入分析了其在宿主匹配、细菌耐受、药代动力学、给药途径、生产质控及临床剂量确定等方面面临的挑战，并展望了多学科交叉背景下工程噬菌体的智能化设计、标准化制备及临床转化前景，旨在为MDR细菌感染的新型生物疗法提供理论参考与技术支撑。

摘要:植物外泌体（plant-derived extracellular vesicles，PDEVs）是由植物细胞分泌的具有脂质双分子层结构的纳米级细胞外囊泡，携带蛋白质、核酸、脂质等多种生物活性分子，在植物细胞间通讯及生理调控中发挥重要作用。与动物源外泌体相比，PDEVs具有来源广泛、生物相容性高、免疫原性低、生产成本低等优势，并且能有效穿越血脑屏障等多种生物屏障，展现出作为天然纳米药物递送载体的巨大潜力。本文首先概述了PDEVs的基本组成、结构特性及其可负载的药物类型，系统梳理了近年来在高效装载策略方面的研究进展，包括共孵育、超声辅助、电穿孔、冻融循环及微流控技术等方法的原理、适用药物类型及其优势。然后，重点介绍了实现靶向递送的工程化策略，如基因工程修饰、化学配体偶联、膜融合技术及聚乙二醇修饰等，并分析了不同策略在提高靶向性、延长体内循环时间及增强治疗效果方面的作用机制。本文还进一步讨论了PDEVs在肿瘤、皮肤炎症、代谢性疾病及神经退行性疾病等多个疾病模型中的应用，展示了其作为多功能递送平台的治疗潜力。最后，本文探讨了当前PDEVs研究在来源差异、制备工艺标准化、质量控制、规模化生产及临床转化等方面面临的关键挑战，并提出结合人工智能辅助设计、多组学整合分析等前沿技术推动其精准化发展的未来方向，以期为PDEVs作为精准药物递送平台的深入研究提供参考。

摘要:植物来源类外泌体纳米囊泡（PELNs）是一类具有天然脂质双层膜的纳米级囊泡，近年来因其独特的生物学特性和广泛的治疗潜力而成为医学领域的研究热点。本文系统梳理了PELNs的生物学特性、功能机制与工程化应用进展。在组成上，PELNs富含植物特有的糖脂、磷脂酸及次级代谢产物，并携带稳定性较高的2""-O-甲基化修饰miRNA，使其具备优良的生物相容性、低免疫原性及跨物种信息传递能力。机制上，PELNs通过抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎症小体等通路发挥抗炎作用，通过诱导巨噬细胞M1/M2极化及调节T细胞功能实现免疫调控，并经由活性氧类（reactive oxygen species，ROS）生成、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）通路及重塑肿瘤微环境直接或间接杀伤肿瘤。PELNs携带的植物miRNA能在消化道保持稳定，选择性影响特定菌群基因表达，进而调节宿主免疫与代谢，可能在肠道菌群的跨界通讯调控中起着重要作用。工程化方面，通过叶酸、RGD序列等表面修饰及超声、电穿孔等主动载药技术，可显著提升PELNs的靶向递送效率，其在口服与经皮给药中的天然屏障穿透能力优于传统合成载体。然而当前仍然存在制备标准化缺失、规模化生产困难及质量控制体系不完善等临床转化挑战。通过建立多组学与人工智能驱动的“分子指纹图谱”，发展人工合成仿生囊泡等创新策略，PELNs可能是未来精准医学、纳米药物递送及跨物种治疗领域的新希望。

摘要:急性肾损伤（AKI）是住院患者常见的危重症，临床上主要依赖血清肌酐和尿量进行诊断，但这些指标往往存在反应滞后和信息维度有限的问题，因而不利于早期识别与精准分型。本文综述了AKI成像中两类主要分子探针策略，包括反应型探针与酶激活型探针。反应型探针通过响应氧化还原相关化学物质实现早期损伤的可视化，并按成像模态归纳为荧光、磁共振与核医学和光声成像3类，其中部分探针已在临床样本中完成初步验证，提示一定转化潜力。酶激活型探针则利用肾小管功能酶，凋亡相关酶及其他酶类的特异性切割或催化反应产生信号，本文按酶类别进行整理，同时总结了该方向由单酶检测向多靶点、多模态与诊疗一体化发展的趋势。此外，本文讨论了纳米探针在肾脏靶向递送与多模态整合中的应用价值，并分析其临床转化面临的主要障碍，包括AKI状态下体内药代动力学变化带来的解释复杂性、长期安全性证据不足，以及制备与评价标准尚不统一等问题。结合临床靶点的验证基础、成像模态的临床可及性与探针设计的可转化性等要素，本文进一步梳理了分子探针走向临床应用的可能路径。通过汇总代表性探针及其特点，本文旨在为AKI精准影像诊断体系的构建提供参考。

摘要:受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）是一类细胞表面跨膜酶联受体，在生理状态下参与多种细胞生命过程。RTK及其信号的异常与肿瘤等多种人类疾病密切相关。RON（recepteur d""origine nantais）作为RTK的成员，当其异常表达时，能够通过复杂的下游信号转导参与肿瘤的发生发展，因此被认为是肿瘤靶向治疗的潜在靶点。近年来，多种靶向RON的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）被开发和研究。本文对具有代表性的抗RTK-ADC进行总结，对抗RON-ADC的构建、体内外抗癌疗效以及药理学和毒性特征进行了系统综述。总体而言，抗RON-ADC稳定性良好，在动物模型中表现出显著的抗癌活性和可控的毒性，具有乐观的临床转化前景。然而，现阶段抗RON-ADC仍存在较多局限，需要在有效载荷选择和内吞效率优化等方面继续推进下一代抗RON-ADC的研发，并全面评估其临床转化的潜在挑战和实施方法，从而加速抗RON-ADC临床试验的推进，以期最终实现临床应用。

摘要:肿瘤作为当今世界最致命、最沉重的疾病之一，其进展不仅对机体造成不可逆转的伤害，还因复杂的预后问题给患者带来巨大的心理负担。作为肿瘤微环境异常演变的核心特征，免疫失衡能够从多个层面削弱机体抵抗肿瘤侵袭的能力，包括抑制效应免疫细胞活性、增强免疫抑制网络以及扰乱细胞因子稳态等，进而加速肿瘤侵袭转移，并成为限制免疫治疗疗效的关键障碍。与传统的放化疗干预方式相比，有氧运动凭借较为温和的免疫调节途径，展现出拮抗肿瘤的潜力。规律的有氧运动一方面通过提升CD8^＋T细胞等关键效应免疫细胞的数量与活性，强化其对肿瘤细胞的识别及杀伤能力以改善免疫失衡，另一方面促进肿瘤血管正常化，同时分泌鸢尾素等抗炎肌肉因子重塑肿瘤微环境，缓解肿瘤内免疫抑制状态，从而干预肿瘤进展。但是，心理压力及应激作为拮抗肿瘤进程的关键因素，使得有氧运动在临床试验中拮抗肿瘤的效果大打折扣。心理压力作为慢性应激源一方面通过调控免疫细胞亚群的功能与表型，促进肿瘤细胞免疫逃逸并加速肿瘤转移，另一方面通过过度激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）以及交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS），诱使5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、谷氨酸（glutamate，Glu）等中枢神经递质稳态失衡，进一步引发“神经-内分泌-免疫”轴失衡，最终削弱有氧运动拮抗肿瘤的作用。因此，本综述围绕心理压力与“神经-内分泌-免疫”轴的交互作用，具体探讨心理压力通过诱导免疫失衡削弱有氧运动拮抗肿瘤进展的具体机制，旨在阐明心理压力在肿瘤进展过程中的重要作用，为找寻更多实体瘤治疗的新靶点、优化有氧运动辅助干预肿瘤的临床应用效果及改善肿瘤患者预后提供新的思路。

摘要:目的 液液相分离创造了能够调控酶功能的特殊物理化学微环境。本研究旨在阐明相分离在拓展肠道微生物酶催化可塑性中的作用，并为O-糖基化天然产物的合成提供新机制。方法 通过显微成像观察凝聚体形成及底物招募过程；运用高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）分析类黄酮富集、反应产物及区域选择性。结果 本研究表明，富含精氨酸-甘氨酸-甘氨酸基序的相分离蛋白（RGG）介导的凝聚体能够选择性招募并富集疏水性类黄酮。更重要的是，研究进一步发现，通常以切割和异构化C-糖苷键著称的DgpB/C复合物，在这些凝聚体中发生了功能重塑。与需要核苷酸糖供体的传统糖基转移酶不同，被包裹的DgpB/C复合物在液相分离环境中利用天然糖直接催化O-糖苷键的合成。此外，研究结果显示，这种非常规的催化机制在不同的人类肠道微生物菌株（包括P581a和W974-1）中具有保守性，并对多种类黄酮苷元表现出广泛的区域选择性。结论 这些发现凸显了相分离在扩展肠道微生物酶催化可塑性中的关键作用，并为O-糖基化天然产物的合成提供了一种全新机制。

摘要:目的 本研究采用构象工程（conformational engineering，CE）技术，在银纳米颗粒（AgNP）上模拟α胰凝乳蛋白酶的活性位点，构建包括催化三联体、氧阴离子孔及底物结合位点的活性中心，制备高催化活性的人工水解酶，探索天然酶模拟和高性能人工酶设计的新思路。方法 以AgNP为骨架，通过CE使设计的多肽的关键催化残基位于α螺旋构象一侧，构建与α胰凝乳蛋白酶相似的催化活性中心。通过三氟乙醇诱导构象、Ag-S键稳定构象和冷冻干燥去除诱导剂三步法实现多肽构象的精准控制。圆二色谱用于证明α螺旋构象的形成与稳定；关键残基的突变结合停流动力学实验用于证明各关键残基的不可或缺，以及催化三联体、氧阴离子孔及底物结合位点之间的协同作用。结果 成功构建了高效的银基人工水解酶——Silverzyme。Silverzyme对4-硝基苯基乙酸酯表现出极高的水解活性，单位活性位点的催化反转数达到3.5 s^-1，甚至超过了α胰凝乳蛋白酶。而且Silverzyme还能显著催化水解邻苯二甲酸二乙酯——一种被美国环保署列为环境优先污染物的、难以降解的非活化酯。结论 本文通过CE技术在AgNP表面实现对α胰凝乳蛋白酶的复杂催化中心的模拟，得到具有明确结构和清晰催化机制的高活性人工水解酶，显示了CE技术的广阔应用前景。

摘要:目的 脑缺血损伤后病灶微环境活性氧类（reactive oxygen species，ROS）过度蓄积引发氧化应激，进而加剧神经炎症级联反应与神经元凋亡。针对这一病理过程，本研究旨在构建负载聚多巴胺纳米颗粒（polydopamine nanoparticles， PDA NPs）的ROS响应型水凝胶，解决脑缺血损伤微环境下抗氧化与抗炎协同调控、药物时空精准递送的核心问题，通过体外模型系统评估该水凝胶的ROS响应释药特性及抗氧化、抗炎与神经保护作用，为脑缺血损伤的原位注射靶向治疗奠定基础。方法 采用氧化自聚合的方法制备PDA NPs，随后将其负载于由N1-（4-硼苄基）-N3-（4-硼苯基1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵（N1-（4-boronobenzyl）-N3-（4-boronophenyl）-N1,N1,N3,N3-tetramethylpropane-1，3-diaminium，TSPBA）和聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）交联而成的ROS响应型水凝胶中。通过粒径分析、Zeta电位分析、扫描电子显微镜、透射电子显微镜及流变仪等表征聚多巴胺纳米颗粒及水凝胶的形貌、力学性能与ROS响应释药特性。在体外以HT22神经元为模型，借助CCK-8、活/死细胞染色（live/dead cell staining）实验验证生物相容性，构建氧葡萄糖剥夺/复氧模型（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）评估水凝胶ROS清除及抗神经元凋亡作用，结合免疫荧光染色、逆转录实时荧光定量聚合酶链反应（reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction，RT-qPCR）及Transwell共培养，探究其对BV-2小胶质细胞极化的调控及间接神经保护效能。结果 制备的PDA NPs为粒径均一且带负电的球形纳米颗粒，兼具良好的生物相容性与抗氧化性能。制备的负载PDA NPs的ROS响应型水凝胶，可在ROS富集的微环境中响应ROS并释放PDA NPs，且表现出优异的抗氧化性能。体外细胞实验结果表明，该水凝胶可有效清除神经元OGD/R模型中过量产生的ROS，显著抑制神经元凋亡，同时能有效促进小胶质细胞向抗炎M2表型极化，进而显著降低共培养体系中受损神经元的凋亡水平。结论 本研究成功制备出可注射的负载PDA NPs的ROS响应型水凝胶，该材料可在ROS富集微环境中响应释放PDA NPs，兼具优异的抗氧化性能，并可以调控小胶质细胞极化、抑制炎症反应，通过抗氧化-抗炎协同策略实现了显著的体外神经保护效果。该水凝胶为聚多巴胺等生物活性材料的靶向递送提供了新策略，也为脑缺血损伤的原位注射治疗奠定了重要实验基础。

摘要:目的 肝细胞癌占原发性肝癌90%以上，外科手术是治疗肝细胞癌的主要治疗方法。近年来，免疫治疗（包括免疫检查点抑制剂和过继性细胞治疗）的突破为不可手术的肝细胞癌患者提供了替代治疗方案，但肝细胞癌患者的复杂遗传异质性和代谢异质性制约了治疗效果。本研究旨在探究沉默信息调节因子5（silence information regulator 5，SIRT5）介导的赖氨酸去酰基化修饰在肝细胞癌代谢重编程中的调控作用，并明确其通过去酰基化激活谷胱甘肽硫转移酶M1（glutathione S-transferase Mu 1，GSTM1）解毒功能，从而促进肝细胞癌发生的关键分子机制。方法 通过蛋白质印迹法分析了肝细胞癌临床标本中的蛋白质赖氨酸酰基化水平及SIRT5表达水平，通过基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术构建了在肝组织中特异性过表达SIRT5的转基因小鼠，并以此建立原发肝癌模型，以分析肝组织SIRT5在原发性肝癌发生发展中的作用。结果 SIRT5在肝细胞癌临床标本中表达水平升高，其表达水平与蛋白质赖氨酸酰基化水平降低相关。蛋白组学分析及生物信息学分析表明，肝细胞癌组织中与代谢、生物合成、解毒及氧化还原稳态相关蛋白质的酰基化修饰（包括丙二酰化修饰、琥珀酰化修饰）发生改变，进一步通过蛋白质修饰分析及酶活性分析证明GSTM1的活性受丙二酰化修饰影响。在肝组织中特异性过表达SIRT5加速二乙基亚硝胺引发的肝组织纤维化，促进肝细胞癌的发生和发展。结论 SIRT5通过擦除GSTM1等关键酶的酰基化修饰而影响肝细胞代谢及氧化还原稳态，从而促进肝细胞癌的发生发展。干预蛋白质酰基化修饰可能为肝细胞癌的免疫治疗带来新的机遇。

摘要:目的 饮酒作为一种常见的生活习惯， 与帕金森病 （Parkinson’s disease， PD） 的发病关系存在争议。 为证明饮酒与PD的相关性并找出关联基因，本文整合了临床调查、基因组、转录组和动物实验的结果。方法 调查了中国的244名和美国NHANES数据库的177名PD患者的饮酒率（包括发病前后）；收集MRC IEU OpenGWAS数据库3个饮酒和7个PD的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）数据进行孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析；收集GEO数据库3组PD患者脑黑质转录组数据（GSE：7621/20141/49036）分析RIT2（Ras like without CAAX 2）基因的转录情况；最后设置3组动物实验（水/20%乙醇/20%白酒，4只C57BL/6J小鼠/组），检测饮酒后大脑RIT2基因的表达变化以及对转录组的影响。结果 中、美PD患者的饮酒率（9%~18.87%）显著低于本地区居民饮酒率15%~45%（P< 0.001），提示饮酒与PD负相关的可能。随后，3个饮酒×7个PD GWAS数据的21次双向MR分析，在暴露因素饮酒对结局PD的21次正向MR分析中，出现12次负相关（OR_IVW<1）和9次正相关（OR_IVW>1）结果，仅2项负相关结果有显著性：酒精摄入频率（alcohol intake frequency；OR_IVW=0.75，P=0.010）与酒精消耗量（alcohol consumption；OR_IVW=0.20，P=0.026），提示饮酒降低PD风险。正向MR分析（饮酒→PD）共识别了235个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点，注释了316个基因，反向MR分析（PD→饮酒）识别了37个SNP位点，注释了53个基因，仅有RIT2基因同时出现在双向MR分析中（饮酒→PD：rs28597806，rs8083110；PD→饮酒：rs4588066）。通过3组独立的人体脑黑质转录组数据发现，RIT2基因在PD患者中的下降趋势（GSE20141 array signal：3.49±1.23 vs. 2.33±0.87，P=0.044）。动物实验中，不同组织qPCR结果表明，RIT2基因在大脑中高表达。饮用20%乙醇或20%白酒（约8%乙醇）均可刺激小鼠大脑中RIT2基因上调>2倍。而转录组测序发现，两饮酒组差异表达基因数分别为96和4，证实低剂量饮酒可在实现RIT2基因上调的同时，降低对大脑其他基因的影响，并主要影响PD、朊病毒病（Prion病）等神经退行性疾病信号通路。结论 本研究为饮酒与PD的负相关性增添了新的证据，并首次通过MR分析识别出RIT2基因可能介导了饮酒对PD的作用。在已有证据表明PD发病时脑黑质RIT2基因表达下调的基础上，通过实验证实了低剂量饮酒可上调大脑RIT2基因表达。本研究将为PD长期的预防和治疗策略，以及分子机制的研究提供重要参考。

摘要:目的 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的大量定植是加重特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）瘙痒及皮损的重要因素。本研究通过建立金黄色葡萄球菌感染小鼠模型，阐明金黄色葡萄球菌在AD中的致痒作用，并探讨土荆皮乙酸（PAB）混合双网水凝胶（DN）水凝胶新型载药体系（PAB@DN）对金黄色葡萄球菌诱导瘙痒的改善效应。方法 分离AD小鼠皮损部位定植的金黄色葡萄球菌，并构建金黄色葡萄球菌单独感染模型，明确金黄色葡萄球菌的致痒作用。通过体外抑菌实验检测土荆皮乙酸的抑菌效果及抑菌浓度，构建PAB@DN缓释给药系统，评估其抗菌止痒，皮肤修复作用。结果 金黄色葡萄球菌感染可引起小鼠搔抓行为显著升高，呈现AD样皮损。PAB@DN缓释给药后，模型小鼠搔抓次数明显减少，表皮增厚缓解，皮损区S.aureus载量较模型组降低34%。结论 本研究通过金黄色葡萄球菌单一感染模型，明确土荆皮乙酸混合水凝胶缓释给药可以明显缓解金黄色葡萄球菌引起的瘙痒及皮肤损伤。

摘要:目的 高尔基体带状结构（Golgi ribbon）的稳态维持依赖于胞内各运输通路间的膜流平衡，但特定运输支路对高尔基体宏观形态的调控机制尚不完全明确。本研究旨在阐明包被蛋白复合物 I（coat protein complex I，COPI）介导的逆向运输在高尔基体带状结构维持中的核心作用，并解析跨膜货物受体LEPROT/LEPROTL1（LEPROTs）与COPI接头蛋白GOLPH3在此过程中的协同关系。方法 通过 siRNA干扰或基因缺失手段，在HeLa细胞中特异性阻断COPI或接头蛋白复合物1（adaptor protein complex 1，AP-1）介导的膜运输通路。结合共聚焦显微镜定量分析高尔基体带的“角度”分布特征，并通过透射电子显微镜观察高尔基体超微结构及周边囊泡密度。此外，利用免疫荧光共定位技术检测COPI组分在亚细胞结构中的动态分布。结果 选择性抑制COPI逆向运输显著诱导高尔基体带沿核周发生过度延伸，而阻断AP-1介导的正向运输则导致高尔基体皱缩，二者呈对立效应。LEPROTs缺失细胞表现出与COPI功能受损高度一致的高尔基体延伸表型。在LEPROTs双敲除背景下进一步敲低GOLPH3导致高尔基体延伸程度显著加剧，呈典型的叠加效应，提示二者在COPI相关运输过程的调控中发挥非冗余作用。机制研究显示，LEPROTs或GOLPH3缺失导致COPI组分在内质网出口位点异常积聚，并伴随高尔基体周边COPI样囊泡密度显著降低。超微结构分析进一步揭示，缺陷细胞的高尔基体扁平囊在堆叠数不变的情况下，呈现“长度缩短、厚度增加”的形态重塑特征。结论 活跃的COPI逆向运输是限制高尔基体带过度延展、维持其紧凑形态的关键因素。LEPROTs与GOLPH3协同促进COPI组分的循环与囊泡化过程，从而在高尔基体边缘维持其结构约束。本研究为理解高尔基体形态稳态的膜运输动力学基础提供了新的实验证据。

摘要:目的 本研究旨在以重组高密度脂蛋白（rHDL）为载体包载金线莲苷（KD），探究负载金线莲苷的重组高密度脂蛋白（KD@rHDL）增强小胶质细胞吞噬β淀粉样蛋白（Aβ）能力并改善小胶质细胞炎症状态的功能。方法 使用薄膜水化法制备KD@rHDL并表征其粒径、电位、包封率，载药量及其形态，通过表面等离子共振实验（SPR）验证KD@rHDL对Aβ的亲和力。将KD@rHDL给予小胶质细胞，通过荧光标记验证KD@rHDL增强Aβ吞噬的作用，通过蛋白质印迹法（Western blot）验证NLRP3与IL-1β的表达变化。结果 表征数据显示，KD@rHDL在电镜下呈现盘状结构，具备适宜的粒径和电位，载药量和包封率良好。CCK-8实验显示，KD@rHDL具有良好的安全性。小胶质细胞Aβ吞噬实验表明，KD@rHDL可以增强小胶质细胞对Aβ的吞噬作用。SPR实验表明，高密度脂蛋白与Aβ具有高亲和力，可以作为促进小胶质细胞吞噬Aβ的媒介。蛋白质印迹法结果表明，KD@rHDL可以降低NLRP3与IL-1β表达，改善小胶质细胞炎症状态。结论 KD@rHDL通过增加小胶质细胞吞噬Aβ能力并调节NLRP3与IL-1β水平，表现出对阿尔茨海默病（AD）的治疗 潜力。

摘要:目的 探讨男性大学生吸烟者大脑白质微观结构与自发神经活动的改变及其与尼古丁依赖的关联。方法 本研究共招募115名男性在校大学生，最终纳入52名男性大学生吸烟者和42名人口学资料匹配的健康非吸烟者。所有参与者均接受多模态磁共振成像扫描。采用自动化纤维量化方法（automated fiber quantification，AFQ）识别18条主要白质纤维束，并分别沿纤维束核心计算100个节点的分数各向异性（fractional anisotropy，FA）与低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF），以评估白质微观结构完整性和自发神经活动强度。采用双样本t检验比较组间差异，并利用Pearson相关分析探讨差异显著的影像指标与尼古丁依赖测试（Fagerstr?m test for nicotine dependence，FTND）之间的相关性。结果 与对照组相比，男性大学生吸烟者左侧丘脑放射束、右侧皮质脊髓束、胼胝体大钳、左侧钩状束、右侧弓状束的FA值显著升高；吸烟组在胼胝体大钳、右侧钩状束、左侧弓状束的ALFF值显著升高。相关性分析表明，吸烟者左侧丘脑放射束、右侧皮质脊髓束的FA值与FTND评分呈负相关，而胼胝体大钳、右侧钩状束的ALFF值与FTND评分呈正相关。结论 男性大学生吸烟者存在特异性的白质纤维束微观结构和功能活动异常，这些异常与尼古丁依赖严重程度相关。本研究提示，男性大学生长期吸烟可能对大脑白质的发育产生影响，AFQ方法为揭示尼古丁依赖的神经机制提供了新的视角。

摘要:目的 脑卒中具有高发病率与高致残率，病灶的精准检测是临床救治的关键。电阻抗成像（electrical impedance tomography，EIT）与微波成像（microwave tomography，MWT）作为非侵入、无电离辐射的生物医学成像技术，在床旁实时监测与快速筛查中具备显著优势。然而，单一模态面临成像精度低、信息单一的问题，难以满足临床精准检测的需求。因此，开展电阻抗与微波双模态成像研究具有重要意义。方法 为实现电阻抗和微波信息有效融合，提出双模态融合条件去噪扩散模型（dual-modality fusion conditional denoising diffusion probabilistic model，DM-DDPM），通过构建双编码器网络，分别提取EIT边界电压的信息与MWT散射场的深层介电特性信息，借助注意力特征融合实现异构特征的有效融合，生成互补融合先验。引入交叉注意力机制将融合先验数据作为条件，引导基于Transformer的扩散模型进行反向去噪，以实现电导率分布的高精度重构。结果 所提算法在不同噪声水平下均保持优异性能，在信噪比为30 dB的噪声环境下，该算法的平均相对误差降低至0.20以下，结构相似度和相关系数分别保持在0.90和0.89以上。相较单模态算法及多模态算法，伪影显著减少、病灶边缘更清晰、定位更准确。实物实验中，算法可有效抑制环境噪声与系统干扰，实现模拟病灶精准重建，验证了实际应用可行性。结论 该算法将双模态信息与条件去噪扩散模型结合，既解决单模态成像精度低、抗噪性差的问题，又避免多模态数据直接融合的噪声放大缺陷，实现了对不同数量脑卒中病灶的精准定位，为脑卒中检测提供了可靠的技术支撑。

摘要:蛋白质等生物大分子的功能实现依赖于构象动态变化及变构调控，对其分子机制的解析是理解生命过程的重要基础。分子动力学模拟是探究其原子水平构象演化的有力工具，但传统方法受模拟时间尺度与高自由能势垒限制，难以有效捕捉稀有构象及其转变路径，增强采样技术的发展成为突破这一瓶颈的关键。元动力学作为经典增强采样技术，存在对集体变量高度依赖以及偏置势累积误差显著等缺陷。本文评述3类核心改进策略：随机重置与元动力学相结合方法，通过轨迹重置机制提升采样效率且规避集体变量优化难题；SinkMeta方法利用“下沉”偏置效应实现特定区域及路径的高效探索；OPES混合方法则通过优化目标分布或偏置构建方式，提高自由能估计的稳定性。这些方法为复杂生物体系自由能景观刻画和构象转变研究提供了新思路，并推动了增强采样方法的持续发展。

摘要:树突状细胞（DCs）作为连接天然免疫与适应性免疫的桥梁，在启动和调节适应性免疫应答中发挥关键作用。尽管靶向DCs的疫苗与治疗策略具有广阔前景，但受限于对不同DCs亚群在各类免疫原及免疫应答类型中的调控机制认知不足，该领域仍处于早期探索阶段。近期，Jessica Y. Huang与Michael Y. Gerner在《细胞》（Cell）杂志发表的研究揭示了DCs的新功能：除了经典的抗原提呈与T细胞激活作用外，DCs还能动态调控淋巴结内天然与适应性免疫应答的时空分布。研究发现，在I型免疫应答早期，组织驻留的DC2通过募集天然免疫细胞并促进其定向迁移，能够有效抑制病原体扩散，但这一过程会破坏淋巴结结构并抑制适应性免疫的启动。当病原体被控制后，DC转而介导凋亡中性粒细胞的清除和淋巴结结构的重建，从而恢复适应性免疫应答。这一发现表明，深入解析DCs在不同免疫情境中的亚群特异性调控网络，将有助于提高靶向DCs免疫干预的精准性与分辨率。