摘要:生物材料力学微环境与组织功能再生：从静态调控到动态重塑

摘要:类器官技术已成为生物医学研究中极具潜力的体外模型，但其传统培养依赖动物源基质胶，存在批次变异、成分不明确及机械性能不可控等局限。近年研究证实，基质刚度、黏弹性、拓扑结构及时间力学动态，在干细胞自组织、谱系分化和类器官成熟中发挥与生化信号同等关键的调控作用。本文系统综述细胞外基质力学性质调控类器官形成的研究进展，从力学信号转导机制出发，围绕核心节点YAP/TAZ和核心受体整合素，与生化信号交互作用协同决定细胞命运，阐述刚度、黏弹性及拓扑结构对初始聚集、扩增、分化及功能成熟各阶段的影响，并总结天然及合成水凝胶的工程化策略。天然材料改性可实现力学约束与生化支持的空间分离，合成高分子材料可独立调控刚度和配体密度，动态力学微环境可模拟渐进硬化。未来需解析力学-生化协同规则，发展时空可编程水凝胶，建立组织特异性力学参数库，推进标准化力学筛选平台。本文旨在为理解力学-生物学耦合机制及设计高保真培养平台提供理论参考。

摘要:组织损伤修复有赖于功能性血管网络的再生，以重建氧气与营养输送及代谢废物清除。基质刚度作为细胞外基质的关键力学信号，在这一过程中发挥着核心调控作用。本文系统综述了基质刚度通过机械信号转导影响内皮细胞（ECs）行为及功能的机制，重点阐述了其在调控ECs分化、形态、屏障功能、迁移及血管生成等5项核心生物学过程中的作用规律，并揭示了相关力学信号转导机制。进一步归纳了在主动脉、肺、肝脏及心脏等不同器官损伤修复中，基质刚度呈现出的显著特异性调控规律，并探讨了间充质干细胞及巨噬细胞等血管周围细胞通过旁分泌途径介导刚度信号，间接影响ECs功能的细胞间对话机制。此外，本文分析了当前研究面临的挑战，包括体内微环境复杂性、刚度动态演变机制不明及三维模型局限等问题，并展望了通过设计智能动态生物材料、靶向机械敏感分子及结合类器官模型等策略，将力学调控原理转化为促进血管再生的临床应用前景。本综述旨在为理解血管再生的力学调控机制提供系统视角，并为开发以基质刚度为靶点的组织修复治疗策略奠定理论基础。

摘要:目的 本研究旨在探究不同基质刚度微囊对间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）存活、增殖和成骨分化的调控作用，并通过动物皮下埋植模型评价其在体组织学响应等。方法 本研究构建了具有不同基质刚度的碳纳米纤维（carbon nanofiber，CNF）/海藻酸钠（sodium alginate，SA）三维微囊，通过调节CNF含量制备3组刚度分别为27.05、35.90和52.40 kPa的微囊，并对其形貌、力学性能、降解性能等理化性质进行表征。同时评价不同刚度微囊对MSCs存活、黏附及成骨分化的影响，同时采用大鼠皮下埋植模型评价微囊的体内组织相容性，并通过组织学及免疫组化分析其成骨相关蛋白质表达。结果 3组微囊均具有规则均一的形貌、良好的可降解性，除力学性能外其余理化性质无明显差异。Live/dead染色显示，各组微囊均具有良好的细胞相容性，其中高刚度微囊更有利于MSCs黏附、生长及存活。碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性以及骨桥蛋白（osteopontin，OPN）和骨钙蛋白（osteocalcin，OCN）表达均随基质刚度增加而显著升高。免疫荧光结果进一步表明，高刚度组MSCs中Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）和整合素β1（integrin β1）荧光信号呈增强趋势。体内实验显示，所有微囊均具有良好的组织相容性，高刚度组表现出更高的成骨相关蛋白OPN和OCN表达。结论 CNF赋予SA微囊可调控的基质刚度，在保持良好生物相容性的同时，高刚度微环境能够有效促进MSCs成骨分化，为基于力学微环境调控的间充质干细胞递送及骨组织再生提供了一种具有应用潜力的三维细胞 载体。

摘要:目的 周围神经损伤是临床常见疾病，可影响靶器官功能调控，进而导致机体功能障碍，严重损伤甚至可致终身残疾。因此，如何有效促进损伤周围神经的组织形态与功能重建，已成为当前亟待解决的关键科学问题。本研究仿生模拟周围神经的高度取向结构及电生理特性，在细胞水平上探究电刺激（electrical stimulation，ES）联合取向导电基质用于修复损伤周围神经的可行性与有效性。方法 以具有微沟槽图案的硅片为模板，制备不同宽度的聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）取向微沟槽基底（宽度分别为0、5、10和20 μm）。进一步采用软刻蚀技术，在基底上构建石墨烯基导电图案化基底（graphene-based conductive patterned substrates，GCPSs），并根据沟槽宽度依次命名为GCPS 0、GCPS 5、GCPS 10和GCPS 20，系统考察取向微沟槽结构和ES对间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）生物学行为的影响。结果 取向微沟槽PDMS基底可支持MSCs长期生长，引导细胞沿沟槽方向定向排列，并促使细胞形态向神经样细胞转化，表现出诱导MSCs向神经谱系分化的能力。GCPSs对MSCs具有良好的细胞相容性，MSCs在其上的增殖呈时间依赖性，且微沟槽宽度对细胞增殖无明显影响。ES联合GCPSs对MSCs向特异性神经谱系分化的诱导效果受ES强度（0、10、20和50 mV/cm）及微沟槽宽度的共同调控，其中低强度ES（10或20 mV/cm）联合GCPS 10可显著促进MSCs的成神经分化。结论 本研究证实，“取向拓扑结构+ES”联合策略可有效促进MSCs成神经分化，并有望加速周围神经损伤的修复过程。

摘要:帕金森病 （Parkinson’s disease， PD） 是一种以黑质多巴胺能神经元进行性丢失和α突触核蛋白异常聚集为主要特征的神经退行性疾病，其发病机制涉及氧化应激、神经炎症及细胞凋亡等多种病理过程。胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）作为促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族的重要成员，在PD发生发展过程中发挥关键调控作用。然而，ERK在PD中的作用长期存在争议，不同研究分别报道其具有神经毒性和神经保护效应。本文系统综述了ERK信号在PD中的研究进展，重点围绕ERK信号失衡的神经毒性作用和ERK适度激活的神经保护机制进行总结。现有证据表明，失衡的ERK可通过促进神经炎症、氧化应激等途径加速神经退行性病变，而适度激活的ERK则可能通过增强抗氧化防御、促进神经营养因子表达以及维持神经元存活发挥保护作用。在此基础上，本文提出“ERK活性窗口（ERK activity window）”假说，认为ERK信号存在维持神经稳态的适宜活性范围，其活性过高或过低均可能促进PD病理进展。未来应进一步阐明ERK在不同疾病阶段、不同细胞类型及不同亚细胞定位中的功能特征，并探索运动干预及多靶点联合调控等精准治疗策略，以期为PD的疾病修饰治疗提供新的理论依据和潜在靶点。

摘要:tau蛋白病理性过度积累及脑内的播散是阿尔茨海默病及其他tau蛋白病进展的核心驱动因素，且其负荷水平与认知衰退紧密相关。因此，高效清除毒性tau蛋白已成为神经退行性疾病修饰治疗的重要方向。不同于传统的占位性抑制策略，蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）通过招募E3泛素连接酶诱导目标蛋白质降解，为直接消除缺乏理想酶活性口袋的致病蛋白质提供了全新思路。近年来，PROTAC在降低细胞与动物模型中病理性tau蛋白负荷、逆转突触毒性及改善认知功能方面展现出显著潜力，但仍处于早期发展阶段。本文系统综述了该类分子的研究进展与设计原则，重点讨论了tau蛋白结合配体的表位特异性、病理性tau蛋白选择性识别、E3连接酶招募、连接子（linker）优化及三元复合物的构效关系，并分析了跨越血脑屏障递送与脑内药代动力学等挑战。未来研究需进一步提升病理性tau蛋白的识别精准性、优化E3连接酶选择、增强中枢递送与脑内暴露，同时兼顾长期安全性。总体而言，tau蛋白靶向PROTAC为tau蛋白病的治疗提供了新策略，但其成药性突破仍有赖于化学设计、中枢递送与转化医学的深度交叉与协同优化。

摘要:糖基化是一种关键的翻译中和翻译后修饰，通过共价键将糖分子连接到蛋白质、脂质或小RNA上，形式高度复杂且多样。蛋白质糖基化是最普遍的修饰之一，参与调控蛋白质功能。G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体最大的膜蛋白家族，几乎调控所有生理及病理过程，因而也是目前药物研发中占比最高的靶点类别。绝大多数哺乳动物GPCR会发生糖基化修饰，并深度参与其多个生物学环节：内质网中的折叠与质量控制、向细胞膜的转运与定位、内吞及降解/再循环、配体结合与信号转导、偏向性信号传导，以及受体二聚化。其中既有正向调控，也有负向调控。近年来，单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）与X射线晶体学等结构生物学技术的飞跃，正在重塑对GPCR糖基化的认知。如今，高分辨结构揭示了糖链如何从原子层面影响受体的药理学特性。本综述聚焦GPCR超家族中的糖基化现象，系统梳理其对受体功能的影响与调控机制，并评述结构生物学领域的最新进展及未来发展方向。

摘要:多胺稳态失衡是肿瘤细胞增殖、代谢重编程和免疫逃逸的重要代谢基础。鸟氨酸脱羧酶抗酶1（ornithine decarboxylase antizyme 1，OAZ1）是多胺负反馈调控的核心因子，多胺水平升高可促使核糖体在OAZ1 mRNA翻译过程中向下游移动1个核苷酸并转换阅读框，从而翻译生成全长活性OAZ1蛋白，一方面促进鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）发生非泛素依赖性降解，抑制内源性多胺合成；另一方面抑制多胺转运系统（polyamine transport system，PTS），限制外源性多胺摄取。近年来，ATP酶13A（ATP13A）家族、溶质载体家族3成员2（solute carrier family 3 member 2，SLC3A2）及亚精胺/精胺N¹-乙酰转移酶1（spermidine/spermine N¹-acetyltransferase 1，SAT1）等关键组分的发现表明，哺乳动物PTS并非单一转运体，而是由细胞表面富集、内吞转运、内体/溶酶体逃逸、囊泡储存及乙酰化多胺外排等共同构成的多组分网络。然而，OAZ1参与多胺转运调控的分子基础，以及不同肿瘤中OAZ1-PTS轴异常与治疗反应之间的关系仍未阐明。本文围绕OAZ1的多胺感应与ODC降解机制、PTS关键组分及其转运环节、OAZ1对PTS的反馈调控机制进行综述，并进一步比较不同肿瘤类型中OAZ1、抗酶抑制因子1（antizyme inhibitor 1，AZIN1）及ATP13A家族、SLC3A2、SAT1等靶点异常，讨论二氟甲基鸟氨酸（difluoromethylornithine，DFMO）、DFMO联合多胺转运抑制剂AMXT1501的多胺阻断治疗、ATP13A家族靶向干预及SAT1-SLC3A2相关外排轴干预的转化前景，以期为肿瘤多胺依赖性的机制解析和精准干预提供参考。

摘要:α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7 nAChR）是一种具有高Ca²⁺通透性、快速激活和快速脱敏特征的配体门控离子通道，广泛参与神经兴奋性调节、突触传递与可塑性、神经保护及胆碱能抗炎反应，是多种神经精神疾病和炎症性疾病的潜在治疗靶点。近年来，冷冻电镜等技术的发展推动了对α7 nAChR门控循环、配体识别和变构调节机制的解析，为靶向该受体的药物设计提供新的结构基础。目前，靶向α7 nAChR的药物研发主要集中于正构激动剂（orthosteric agonists），正变构调节剂（positive allosteric modulators，PAMs）以及兼具直接变构激活与变构调节作用的变构激动剂（allosteric agonist-positive allosteric modulators，ago-PAMs）。其中，正构激动剂是较早开展临床研究的α7 nAChR配体类型，但受体固有的快速脱敏以及药物疗效稳定性不足等因素仍限制其临床转化、PAMs和ago-PAMs通过变构调节或变构激活对受体功能进行精细调控，为提高亚型选择性、调控受体动力学及拓展药物设计策略提供了新的方向。本文围绕α7 nAChR的结构特征、生理功能、疾病关联及药理学研究进展进行综述，系统梳理其正构激动剂、PAMs和ago-PAMs的作用特点与研发进展，并讨论靶向α7 nAChR药物临床转化面临的挑战与未来药物设计方向。

摘要:激素性股骨头坏死（steroid-associated osteonecrosis of the femoral head，SANFH）是长期或大剂量糖皮质激素暴露后发生的进行性骨关节疾病，其发生发展涉及局部缺血、氧化应激、骨代谢紊乱及骨免疫微环境失衡。巨噬细胞具有显著的表型可塑性，其极化状态对于维持炎症反应、血管生成与骨重建之间的动态平衡至关重要。经典活化型巨噬细胞（classically activated macrophages，M1 macrophages）主要介导促炎反应，可通过释放炎症介质、促进破骨细胞活化、抑制骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨分化及损伤血管内皮功能，加速骨小梁破坏。替代活化型巨噬细胞（alternatively activated macrophages，M2 macrophages）则参与炎症消退、血管新生、成骨修复及组织重塑，为坏死区再生提供支持。不同极化表型来源的外泌体还可通过调控成脂分化、中性粒细胞胞外陷阱形成及内皮细胞表型转变，进一步影响坏死区修复。核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎症小体、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）等通路共同参与巨噬细胞极化及其下游骨免疫效应。巨噬细胞极化的病理意义并非取决于单一表型的增减，而与不同病程阶段中促炎与修复反应的转换失衡密切相关。本文系统梳理巨噬细胞极化失衡在SANFH中的病理作用、信号调控及细胞通讯机制，为阐明SANFH的骨免疫学发病机制及探索靶向干预策略提供理论依据。

摘要:犬尿氨酸代谢是生物氨基酸代谢中的关键通路，在神经发育中起着重要的作用。孤独症谱系障碍是一种始于儿童早期的神经发育障碍疾病，致病机制十分复杂且尚无定论。目前许多临床数据表明，在孤独症患者中犬尿氨酸代谢途径出现显著失衡，且代谢产物发生改变，这种代谢路径为何失衡，又如何对孤独症发病进行调控，这些问题尚不清楚。本文重点介绍了犬尿氨酸代谢过程和其代谢产物的主要生理功能，并从氧化应激失衡引起的炎症反应、神经传递失调阻碍神经发育这两个与孤独症病因相关角度出发，分析了犬尿氨酸代谢参与孤独症的可能致病机制。本文综述了犬尿氨酸代谢与孤独症的关联，为孤独症的病因学提供了新的理论解释，并为临床诊断与治疗构建了创新性范式。针对犬尿氨酸代谢及其代谢物的研究有望为孤独症的生物标志物筛选、靶向药物开发及个体化干预策略的制定提供关键依据与潜在靶点。

摘要:阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease， AD） 是一种以进行性认知功能衰退为主要特征的神经退行性疾病， 其治疗长期受限于血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）对药物递送的严格限制。近年来，纳米药物递送系统（nanomedicine-based drug delivery systems，NDDSs）凭借可调控的理化性质、优异的载药能力及表面工程化优势，为突破BBB并实现脑靶向治疗提供了新的解决方案。本文系统综述了近年来用于跨越BBB治疗AD的主要纳米递送策略与研究进展，重点涵盖脂质基纳米颗粒（nanoparticles，NPs）、聚合物NPs、无机NPs以及仿生纳米系统和金属有机框架等新型平台。围绕吸附介导、受体介导、转运蛋白介导及跨细胞亲脂性转运等关键机制，分析不同纳米系统的设计原则、脑递送效率及在AD动物模型中的治疗效果。同时，结合最新研究，讨论了从“提高跨BBB递送效率”向“修复BBB功能与调控脑内稳态”转变的新兴纳米治疗范式。此外，总结并展望了纳米技术在跨越BBB治疗AD方面的潜力与挑战，为AD及其他神经退行性疾病的治疗提供新思路。

摘要:CRISPR-Cas生物传感系统凭借高特异性和可编程性，已成为核酸快速检测的重要技术平台。传统CRISPR诊断高度依赖PCR或等温扩增等预扩增步骤，虽可提高灵敏度，却增加了操作流程、温控要求和污染控制负担，限制其在现场快速检测（POCT）中的现场化应用。无需预扩增CRISPR检测因此受到关注，而微流控器件凭借微型化、高通量和精确流体操控能力，可实现反应限域、数字化分区、信号读出和流程集成，是推动该类方法实用化的重要载体。本文综述CRISPR-Cas系统与微流控技术融合的最新进展，重点讨论CRISPR RNA（crRNA）工程化、液滴与微腔阵列数字化检测、物理信号转导界面及片上级联信号放大等策略，比较不同技术路线在灵敏度提升、操作复杂度、成本和POCT适配性方面的特点。本文强调，微流控并非单一信号增强手段，而是连接分子识别、反应控制和现场读出的工程平台。最后，总结其在食品成分真实性鉴别和病原体快速筛查中的应用，并从低丰度靶标检测、样本基质干扰、器件集成化和自动化“样本入-结果出”系统等方面展望未来发展。

摘要:目的 探讨有氧运动通过干扰素调节因子7（IRF7）改善衰老小鼠海马神经炎症及学习记忆能力机制。方法 选用60只C57BL/6J雄性SPF级小鼠，2月龄30只，12月龄30只，分别随机分为青年对照组（C组，n=15）、青年运动组（CE组，n=15）和衰老对照组（A组，n=15）、衰老运动组（AE组，n=15）。采用有氧运动干预8周。巴恩斯迷宫和Y迷宫评估小鼠学习记忆能力；透射电子显微镜（TEM）观察海马突触超微结构；蛋白质印迹法（Western blot）检测Janus激酶1（JAK1）、磷酸化Janus激酶1（p-JAK1）、信号转导与转录激活因子1（STAT1）、磷酸化信号转导与转录激活因子1 （p-STAT1）及突触后致密蛋白95（PSD95）的蛋白质表达水平；免疫荧光染色法检测离子钙结合衔接分子1（IBA1）荧光强度；酶联免疫吸附分析（ELISA）检测干扰素-α（IFN-α）、干扰素-β（IFN-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）的表达水平；实时荧光定量PCR（qRT-PCR）测定IRF7 mRNA的表达量；DNA甲基化检测分析IRF7基因甲基化水平。结果 A组小鼠学习记忆能力显著降低（P<0.000 1），海马突触结构受损，PSD95表达降低，JAK1、STAT1及其磷酸化水平升高（P<0.05），IFN-α、IFN-β、TNF-α、IL-1β显著升高（P<0.001），IRF7 mRNA表达增加（P<0.000 1），IRF7启动子CpG甲基化率降低（P<0.05），IBA1阳性表达增强。AE组上述指标较A组均有改善（P<0.05），学习记忆能力显著提升，海马突触超微结构改善。结论 有氧运动可上调IRF7启动子区甲基化，下调mRNA及蛋白质表达，降低下游IFN-I/JAK1/STAT1通路的激活，减轻神经炎症，改善衰老小鼠学习记忆能力，缓解脑衰老相关表型。

摘要:目的 探讨结直肠癌（colorectal cancer，CRC）气血两虚证（qi-blood deficiency syndrome，QBDS）与湿热证（damp-heat syndrome，DHS）的蛋白质组学差异，构建“证候-差异蛋白-中药成分”网络。方法 采用串联质量标签（tandem mass tag，TMT）蛋白质组学技术分析10例CRC患者肿瘤组织（QBDS组5例、DHS组5例），筛选差异表达蛋白（differentially expressed proteins，DEPs）；应用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归构建核心蛋白预测模型，并结合分子对接及细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）实验，在人结肠肿瘤细胞系116（human colon tumor 116，HCT 116）和人肿瘤细胞系29（human tumor 29，HT-29）细胞中验证黄芪甲苷IV和小檗碱的结合能力及抗增殖作用。结果 共鉴定出44个DEPs，其中QBDS组21个上调、23个下调，主要富集于抗病毒免疫、核因子κB（nuclear factor κappa-B，NF-κB）信号通路及胆固醇代谢。通过LASSO回归分析筛选获得8个核心蛋白，其中QBDS组包括肿瘤发生抑制因子7（suppression of tumorigenicity 7，ST7）、甘油磷酸胆碱磷酸二酯酶1（glycerophosphocholine phosphodiesterase 1，GPCPD1）、足萼蛋白样蛋白（podocalyxin-Like，PODXL）；DHS组包括非典型钙黏蛋白1（FAT atypical cadherin 1，FAT1）、生长因子受体结合蛋白7（growth factor receptor bound protein 7，GRB7）、角蛋白7（keratin 7，KRT7）、MAF bZIP转录因子F（MAF bZIP transcription factor F，MAFF）、基质金属蛋白酶8（matrix metalloproteinase 8，MMP8）。分子对接显示，黄芪甲苷IV与QBDS核心蛋白结合能均低于-5 kcal/mol，小檗碱与DHS核心蛋白结合能更低且特异性更强。小檗碱显著抑制HCT 116和HT-29细胞增殖，48 h IC₅₀最低为15.21 mg/L，优于黄芪甲苷IV。结论 CRC气血两虚证与湿热证具有不同的蛋白质组学特征，黄芪甲苷IV和小檗碱可能分别靶向证候特异性核心蛋白发挥作用，为基于证候的CRC精准整合医学研究提供初步蛋白质组学依据。

摘要:目的 针对电阻抗断层成像（electrical impedance tomography，EIT）在乳腺筛查应用中因逆问题的严重病态性导致的重建精度不足、小目标检测能力弱，以及现有深度学习方法训练效率低、缺乏物理一致性等问题，提出一种面向乳腺筛查场景的多尺度注意力与动态稀疏掩码融合网络（multi-scale attention and dynamic sparse mask network，MADS-Net），以实现高分辨率EIT图像重建。方法 网络采用“先定位、后重建”策略，通过动态掩码模块实现计算资源自适应分配，利用多尺度注意力机制缓解映射过程中的信息丢失，并嵌入物理约束提升结果合理性。通过系统仿真、琼脂体模与猪肉组织实验验证方法性能，与高斯-牛顿、卷积神经网络、U-Net、Deep D-Bar等主流方法开展对比，以图像相关系数（image correlation coefficient，ICC）、均方根误差（root mean square error，RMSE）、峰值信噪比（peak signal-to-noise ratio，PSNR）为定量评价指标。结果 MADS-Net在全测试场景中性能优于对比方法，平均ICC达0.917 6±0.048 8，RMSE低至0.060 6±0.031 6，PSNR达（23.893 9±2.685 3）dB；可在直径100 mm的传感场内成功检出5 mm小目标，训练时长缩短23.5%，同时具备优异的噪声鲁棒性。结论 MADS-Net在仿真、琼脂体模和离体猪肉组织实验中表现出较好的EIT重建性能，为EIT技术在乳腺筛查相关场景及其他医学功能成像任务中的进一步研究提供了方法学参考。需要指出的是，本研究尚未使用真实临床乳腺数据进行验证，其临床适用性仍需进一步研究。

摘要:目的 针对传统光声成像难以直接获取组织氧分压的问题，构建基于快速激光序列的光声泵浦成像系统（PP-PAT），实现肿瘤微环境氧分压的快速定量动态监测。方法 利用亚甲基蓝三重态寿命对氧分压的敏感响应特性，优化泵浦探测时序获取瞬态三重态差分（TTD）信号。通过亚甲基蓝单管仿体验证TTD信号获取的系统稳定性，并用双管仿体模型与裸鼠皮下肿瘤模型验证系统对氧分压的定量成像监测能力。结果 仿体实验结果表明，TTD信号可有效抑制背景干扰并稳定反映三重态动力学过程，当平均次数为50次时获得较优信噪比。双管仿体结果显示，光动力治疗过程中实验组TTD衰减速率减慢、三重态寿命增加，对应氧分压持续下降，而对照组变化稳定。活体实验实现肿瘤氧分压空间成像，表现出肿瘤内部低氧、边缘相对高氧的异质性分布特征。结论 本研究所提出PP-PAT系统可实现组织氧分压的快速、非侵入式成像检测，并可用于光动力治疗过程中氧耗效应的动态监测，为肿瘤缺氧表征及精准治疗提供了新的成像手段。

摘要:增强子-启动子通讯是基因表达时空调控的基础。长期以来，黏连蛋白介导的环挤压被视为促进远端调控元件与靶启动子接近的重要结构机制。Aboreden等近期研究表明，在有丝分裂向G1期过渡过程中耗竭黏连蛋白加载与环挤压的关键调控因子NIPBL，会显著削弱结构性染色质环；然而，许多顺式调控接触及广泛的有丝分裂后转录再激活仅受到有限影响。该结果提示，环挤压是调控通讯的重要组成部分，但不足以单独解释增强子-启动子接触如何产生有效转录输出。本文探讨了转录凝聚体样组装如何作为额外的生化和动力学调控层，将调控元件之间的空间接近转化为功能性转录输出。通过在活跃基因位点附近局部富集转录因子、共激活因子、中介因子（mediator）和RNA聚合酶II，这类调控枢纽可能稳定有效的增强子-启动子相遇，并调节转录活性。基因表达输出可被分解为爆发频率、持续时间和大小等参数，基于此，转录爆发可为理解这一转化过程提供一个有用的动力学框架。因此，整合染色质结构、凝聚体组织与转录爆发动力学，有助于更全面地理解有丝分裂后增强子-启动子通讯如何重建，以及调控元件的空间接近如何通过环挤压之外的机制转化为转录输出。

摘要:虽然混合CRISPR筛选技术已能实现全基因组尺度的基因功能图谱绘制，但长期以来仍难以与基于显微镜成像的高分辨率表型有效兼容。这一瓶颈严重阻碍了人们在单细胞层面系统解析基因扰动对细胞器结构与功能影响的能力。为了跨越这一技术鸿沟，近期发表于Developmental Cell的一项研究系统构建并阐述了一种基于显微镜成像的CRISPR筛选平台。该平台的核心突破在于将光激活标记技术扩展应用于固定的免疫染色细胞，克服了以往方法依赖于活细胞报告基因而无法捕捉瞬时或精细亚细胞结构的关键局限。同时，研究人员整合了高度自动化的细胞成像工作流，实现了单细胞分辨率下对细胞器形态及空间分布特征的高通量表型谱分析。通过将该平台应用于纤毛组装调节因子的全基因组筛选，研究人员不仅重现了已知的纤毛组装和调控机制，还意外发现了包括保守的过渡区微蛋白SMIM27/TZMP1在内的新型调控因子，揭示了其在纤毛过渡区屏障功能中的关键作用。这一技术框架操作相对简便且具备较高的普适性，有效克服了显微成像筛选长期面临的通量与分辨率难以兼得的桎梏，为未来大规模系统性剖析细胞器生物学功能、细胞架构维持机制以及相关疾病的致病基础提供了强有力的通用策略。

摘要:调节性细胞死亡（RCD）长期被认为是真核细胞在核与线粒体调控下执行的精密程序。然而，2025年发表于 《细胞》（Cell）的两项研究颠覆了这一认知。研究者发现，血影蛋白依赖性死亡（spectosis）在无核、无线粒体的成熟红细胞中通过截短型NLRP3（miniNLRP3）-ASC-caspase-8-β-血影蛋白轴完成骨架切割驱动的有序裂解，揭示了caspase-8从启动向执行功能切换的演化适应；线粒体氧化膜裂解死亡（mitoxypterilysis）则揭示代谢紊乱与固有免疫信号协同触发雷帕霉素机制性靶蛋白复合物2（mTORC2）介导的线粒体-质膜异常接触及局部脂质过氧化依赖的膜裂解，展示了代谢-免疫双重调控的新逻辑。本述评系统解析这两种新型RCD的分子机制，深入探讨二者在细胞器依赖性、触发情境与执行程序上的异同及其与经典RCD通路的关键区别。同时，结合最新发现的还原性死亡所揭示的代谢调控中枢作用，进一步探讨这些发现在溶血性疾病、肿瘤及炎症性损伤中的转化潜力与当前研究局限和未来方向，为后续干预策略提供新的逻辑起点。