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  • 1  解析泛素化修饰调控的“密码”
    张令强 崔春萍
    2023, 50(4):689-691. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0101
    [摘要](2940) [HTML](1685) [PDF 819.65 K](2167)
    摘要:
    泛素(ubiquitin)是真核生物中高度保守的一种由76个氨基酸组成的蛋白质,其与底物蛋白的赖氨酸残基共价结合的过程称作泛素化。泛素化作为一种功能多样的翻译后修饰,几乎参与所有细胞生命活动,其调控异常与肿瘤等重大疾病密切相关[1-3]。泛素化主要由泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素连接酶(E3)和去泛素化酶(DUB)介导的多酶级联反应实现,参与该过程调控的酶有700多种,总数超过磷酸化修饰途径的酶类[4]。泛素可与底物共价结合,形成单泛素化和多聚泛素化修饰。泛素分子中的7个赖氨酸残基(K6、K11、K27、K29、K33、K48和 K63)和 N 末端的甲硫氨酸(M1)残基,均可以形成泛素链,由此形成8种类型的泛素链,部分链型之间还可形成杂合链[5]。底物蛋白除了经典的赖氨酸外,丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸残基也可被泛素化[6-7],这赋予了泛素化修饰高度的复杂性和特异性。不同类型泛素链和泛素修饰位点对应了不同的“书写器”、“阅读器”和“擦除器”,高度动态可逆地调控泛素密码的生物学功能[8]。泛素化机器作为疾病药物靶点的研究也受到广泛关注,蛋白酶体抑制剂硼替佐米于2003年被FDA批准,是治疗多发性骨髓瘤的一线药物。目前已有6种靶向蛋白酶体的药物获批上市,12种进入临床。更为重要的是,基于泛素-蛋白酶体降解系统开发的靶向蛋白降解的嵌合体(PROTAC)技术,使靶向“难成药靶点”成为可能,已经成为制药行业研究的热点和前沿问题。因此,揭示泛素化修饰机制及其生理和病理功能,对于发展新型的疾病诊疗技术具有重要意义。本期《生物化学与生物物理进展》以“泛素化修饰调控与疾病”为主题,共刊出13篇文章,包括10篇综述论文和3篇研究报告,主要涵盖3个方面的研究进展,分别是:泛素化修饰调控蛋白质稳态的机制、泛素化修饰与疾病治疗、泛素化修饰的识别和靶向技术。
    首先,泛素化修饰是蛋白质稳态调控的重要方式之一,泛素-蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞内蛋白质降解的主要方式之一。泛素连接酶E3决定了底物识别的特异性,去泛素化酶DUB特异性剪切和加工泛素链,促进泛素分子的循环利用,蛋白酶体负责细胞内大多数蛋白质的降解。但它们如何有机协作控制底物蛋白的命运一直是领域内研究的热点。“泛素化修饰调控蛋白质稳态的机制”部分包括5篇综述和2篇研究报告:针对磷酸化与泛素化修饰的相互作用,季然等总结了泛素蛋白已知的磷酸化修饰位点,梳理了泛素蛋白T12、S57、S65等位点的磷酸化修饰对其生物物理特性带来的改变;姚怡辰等综述了磷酸化和泛素化修饰在TORC1信号通路中的重要作用,为药物靶点的发现提供新思路。针对泛素连接酶的和去泛素化酶的重要作用,周璐等梳理了动植物中COP1泛素连接酶介导的信号转导与蛋白质稳态调控机制;黄彬等探索了线性泛素化连接酶LUBAC介导RabGEF1的线性泛素化修饰;张新等揭示了去泛素化酶USP10通过稳定泛素连接酶Smurf1抑制TGF-β/BMP信号通路的作用,为进一步理解泛素化修饰机制提供了认识;应淑敏等总结了过氧化物酶体的稳态维持与膜接触位点的研究进展,戴炜等综述了原核生物中Pup-蛋白酶体系统的作用机制和生物学功能,并对该系统在生物技术研发中的应用前景进行了展望。
    其次,蛋白质泛素化修饰异常是肿瘤等重大疾病发生发展的重要因素,理解泛素化修饰控制和参与疾病进程的功能,对发展疾病治疗策略至关重要。“泛素化修饰与疾病治疗”部分包括4篇综述:曹心怡等探讨了SPOP对前列腺癌(PCa)分层治疗的重要意义,提出在治疗早期对PCa患者进行基因检测,根据分子分型确定不同个性化的分层治疗方案,这可能对改善PCa的预后状况产生有利影响;彭韵桦等分析了靶向蛋白质泛素化修饰在PCa治疗中的机遇与挑战;郑雅文等综述了蛋白质拟素化和去拟素化在肺癌发生发展中的作用,详细介绍了拟素化调节肺癌细胞的生长、存活和肺癌微环境以及免疫反应的功能和机制,进一步探讨了靶向拟素化对肺癌临床治疗的价值。针对神经退行性疾病,贾凤菊等以E3泛素连接酶和DUBs为切入点,综述了蛋白质泛素化和去泛素化修饰参与多巴胺能神经元损伤机制的最新研究进展。
    最后,泛素化机器作为疾病药物靶点的研究受到广泛关注,发展基于泛素化机器的靶向技术,将为发展新的疾病治疗药物奠定基础。“泛素化修饰的识别和靶向技术”部分包括1篇综述和1篇研究报告:泛素链的分型检测及动态追踪一直是泛素研究技术上的难点,化学探针作为一类可用于探测活性酶的工具,近期被发展并愈来愈多的用于研究泛素化过程的微观机制,梁家伟等总结了针对泛素化与去泛素化酶的化学探针及其应用,为认识并发展泛素特异的化学探针提供了基础;刘明秋等建立了一种联合Nanoluc技术和荧光分析的PROTAC筛选策略,为PROTAC的开发应用提供新的技术策略。
    以上论文选题和内容属于当前泛素化修饰研究领域的前沿进展,希望这些作者的专业视野或研究结果能够为深入理解和认识泛素化修饰在疾病发生发展中的作用和精准靶向提供新的思路和有益参考。
    2  瞬时受体电位香草醛亚家族1(TRPV1)的生物学功能
    刘夏阳 李壮 周欣悦 郭晓红
    2023, 50(3):437-447. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0127
    [摘要](2869) [HTML](1131) [PDF 2.31 M](3735)
    摘要:
    瞬时受体电位香草醛亚家族1(TRPV1)又称辣椒素受体(VR1),是一类可被辣椒素、热(>43℃)、酸(pH<6.0)所激活的配体门控性非选择性阳离子通道,对Ca2+有高度通透性。早期研究发现TRPV1主要分布在神经系统并介导瘙痒及痛觉反应,近些年研究表明其在非神经细胞如肥大细胞、膀胱上皮细胞、单核细胞、皮肤角化上皮细胞、胰岛细胞等中也广泛分布,在代谢性疾病、消化、呼吸和心血管系统疾病、皮肤病及肿瘤等疾病的发生发展中均发挥了重要作用。本文介绍了TRPV1的分布、结构特征及其功能研究的最新进展,并重点综述了TRPV1介导的瘙痒和疼痛信号通路及以TRPV1为靶点的中草药研究进展,以期为以TRPV1为潜在治疗靶点相关疾病的中西医防治提供理论指导。
    3  综述与专论: 核酸适配体筛选与亲和力评价技术主要研究方向、进展与挑战
    贾海静 高亚菁 娄新徽
    2023, 50(9):2051-2076. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0241
    [摘要](2441) [HTML](2287) [PDF 1.18 M](3595)
    摘要:
    核酸适配体是一类具有特异性分子识别能力的单链DNA或者RNA分子,通过指数富集的配体系统进化技术(SELEX)筛选得到。核酸适配体相比抗体具有热稳定性高、便于化学合成与修饰、免疫原性低等优点,在生物分析、生物医学、生物技术等众多领域引起广泛关注。高质量的核酸适配体是应用的基础,然而目前能够满足实际应用的核酸适配体数量还非常有限。如何获得高亲和力、高特异性、高体内稳定性的核酸适配体是核酸适配体领域的技术瓶颈。本文首先简单介绍了SELEX技术的基本原理和核酸库的设计、筛选过程监控、次级文库制备、测序和候选适配体筛选等关键步骤。接着归纳总结了30多年来核酸适配体筛选技术的6个主要研究方向、研究进展和局限性。这6个主要研究方向分别是提高适配体特异性的筛选方法、提高适配体稳定性(抗核酸酶降解能力)的筛选方法、快速筛选方法、复杂靶标适配体筛选方法、小分子靶标适配体筛选方法、提高适配体亲和力的筛选方法。其中快速筛选技术是长期以来持续关注的研究方向,几乎所有物理分离手段都已用于提高SELEX的筛选效率。最近,高效化学反应与SELEX技术的结合为核酸适配体的快速筛选提供了新的策略。本文随后对适合小分子靶标核酸适配体筛选的3类方法进展和存在的问题进行了重点评述。这3类方法分别是基于靶标固定的筛选技术、基于文库固定的筛选技术(捕获-SELEX,Capture-SELEX)和均相筛选技术(氧化石墨烯-SELEX,GO-SELEX)。基于靶标固定的筛选技术尽管存在空间位阻等众多问题,由于其操作的简单性,目前依然应用广泛。近年来Capture-SELEX应用广泛。结合36种靶标适配体的筛选实验条件(文库设计、正筛靶标浓度、负筛靶标的选择和浓度)和所获得的适配体的亲和力(KD,解离常数,dissociation constant)和特异性,对Capture-SELEX的实验条件与适配体性能的关系进行了讨论。统计数据表明,降低正筛靶标浓度有利于提高适配体的亲和力,但不是必要条件。负筛选是目前提高适配体特异性的主要技术手段,但适配体的特异性还不能满足实际需求。负筛选靶标及其浓度的选择差异很大,而且36种靶标中有20种靶标的适配体筛选没有进行负筛选。如何提高核酸适配体的特异性是目前小分子靶标核酸适配体所面临的难题,急需寻找新的策略。本文还列表归纳了近三年利用GO-SELEX进行的13种小分子靶标的实验条件和所获得的适配体的KD和特异性。统计数据表明,GO-SELEX比Capture-SELEX所需要的筛选轮数少,两种方法所获得的适配体的亲和力多在纳摩尔每升水平。Capture-SELEX相对较低的筛选效率应该主要由于文库的自解离问题。核酸适配体的亲和力评价是候选核酸适配体结构与性能评价的重要组成部分。常用的核酸适配体亲和力评价技术包括基于分离、基于固定、均相体系三大类十多种方法。假阳性和假阴性是各种评价技术都有可能存在的问题。本文以纳米金比色法和等温热滴定技术为例评述技术进展,讨论导致不同亲和力评价技术结果不一致性问题的根本原因。本文最后对核酸适配体筛选技术、亲和力评价技术和技术的标准化的未来发展趋势进行了展望。
    4  综述与专论: 核酸适配体在分子医学中的应用
    张鑫娜 黄智勇 彭瑞资
    2023, 50(9):2037-2050. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0333
    [摘要](2285) [HTML](941) [PDF 3.33 M](3133)
    摘要:
    分子医学着眼于从疾病的分子层面出发,为个性化精准诊疗提供解决方案。然而,在众多疾病的诊疗中由于缺乏有力的分子识别工具,目前从分子水平上理解和研究疾病仍受到制约。核酸适配体是通过指数富集的配体系统进化(SELEX)技术在体外筛选得到的单链寡核苷酸,具有高选择性、高亲和力、易细胞内化、良好的组织渗透和快速的组织积累能力。近年来,由于其易合成、成本低、稳定性高且免疫原性低,核酸适配体作为分子工具应用于疾病的诊疗一体化受到广泛关注。本综述围绕分子医学中的核酸适配体,讨论了核酸适配体在疾病诊断中的应用,包括基于核酸适配体的肿瘤标志物发现、液体活检、分子成像。介绍了核酸适配体在癌症治疗中的应用包括基于核酸适配体的抑制剂、核酸适配体药物偶联物、纳米药物和核酸适配体介导的免疫治疗。最后对核酸适配体在临床诊疗和产业化面临的问题进行了讨论,包括基于应用场景的筛选方法、核酸适配体与靶标复合物结构、亲和力的机制以及核酸适配体在血液循环中的稳定性等方面。
    5  蛋白质结构预测进展
    曹卫 潘宪明
    2023, 50(5):1190-1194. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0152
    [摘要](1991) [HTML](1763) [PDF 784.29 K](3242)
    摘要:
    蛋白质的序列决定结构,结构决定功能。新一代准确的蛋白质结构预测工具为结构生物学、结构生物信息学、药物研发和生命科学等许多领域带来了全新的机遇与挑战,单链蛋白质结构预测的准确率达到与试验方法相媲美的水平。本综述概述了蛋白质结构预测领域的理论基础、发展历程与最新进展,讨论了大量预测的蛋白质结构和基于人工智能的方法如何影响实验结构生物学,最后,分析了当前蛋白质结构预测领域仍未解决的问题以及未来的研究方向。
    6  膨胀显微成像技术的原理及应用
    杨振宇 关淼 孙正龙
    2023, 50(3):505-512. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0225
    [摘要](1848) [HTML](1173) [PDF 1.49 M](2603)
    摘要:
    膨胀显微成像技术(expansion microscopy,ExM)是一种新型超分辨成像技术。该技术借助可膨胀水凝胶均匀地物理放大生物样本,在常规光学成像条件下实现超分辨成像。ExM适用于细胞、组织切片等多种类型生物样本。蛋白质、核酸、脂质等生物大分子均可借助ExM进行超分辨成像。ExM可与共聚焦显微镜、光片显微镜、超高分辨显微镜联合使用,进一步提高成像分辨率。近年来,多种从基础ExM拓展而来的衍生技术进一步促进了该技术的实际应用。本文综述了ExM及其衍生技术的基本原理、ExM与不同成像技术联用的研究进展及ExM在不同类型生物样本中的应用进展,并对ExM技术的发展前景做出展望。
    7  结构修饰提高酶稳定性、活性
    黄金莎 徐莉 闫云君
    2023, 50(5):988-1001. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0092
    [摘要](1794) [HTML](1544) [PDF 3.49 M](3004)
    摘要:
    酶因其特异性和可持续性而成为广泛应用的绿色催化剂,其稳定性和催化活性是决定酶适用性的关键因素。为满足实际应用需求,通过蛋白质结构修饰赋予其所需的催化特性是当前的研究热点。提高热稳定性的策略有:引入非共价/共价相互作用(疏水相互作用、氢键、盐桥、芳香环相互作用、二硫键)、环截短、C端和N端工程,及增加脯氨酸/减少甘氨酸的数目等;获得具有高效性和多样性的生物催化剂的策略有:降低空间位阻、拓宽催化口袋、增加底物亲和力及调节活性位点灵活性等。然而,在稳定性或催化功能改造的过程中,新突变的引入会削弱其他功能,致使进化过程中稳定性和催化活性相互制约。因此,采用基于理性计算优选突变热点、基于多重蛋白质稳定性或活性改造策略的共进化,以及基于高度稳定的蛋白质骨架创造或/和优化蛋白质功能等多种策略克服酶稳定性-活性之间的权衡。本综述重点阐述了结构修饰方法在提高酶稳定性或/和催化活性方面的应用,并展望了该领域的未来发展前景。
    8  抗体偶联药物的技术现状和展望
    刘文超 李鸿峰 胡朝红
    2023, 50(5):1167-1189. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0141
    [摘要](1618) [HTML](5768) [PDF 2.68 M](3865)
    摘要:
    抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC)通常由抗体通过链接体与毒素小分子偶联而成,同时具备抗体的高靶向性和小分子药物的高活性,使之作为一种新兴的靶向治疗手段,在肿瘤治疗领域展现出了优秀的疗效和潜力,成为药物研发领域的新热点。目前全球已有14款ADC药物获批上市,处于临床研究阶段的ADC候选药物分子超过140个。为了进一步提高ADC药物的安全性和有效性,近年来涌现出了各种新颖的技术。本文对ADC药物分子的关键元素,包括抗体、链接体、毒素小分子以及偶联技术等方面的最新研究进展进行总结,并讨论其优缺点。期望这些讨论能够帮助增加对ADC药物研究和开发更加系统的理解,为研发出更加高效和安全的ADC药物带来一些思考。
    9  未折叠蛋白响应的激活机制
    王立堃 李桃 徐芬芬
    2023, 50(5):877-891. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0137
    [摘要](1522) [HTML](1320) [PDF 4.31 M](2634)
    摘要:
    未折叠蛋白在内质网(endoplasmic reticulum,ER)腔中累积造成ER应激,此时细胞启动未折叠蛋白响应(unfolded protein response,UPR)以恢复蛋白质稳态。目前已知有三种UPR感受器,即IRE1、PERK和ATF6,它们均为ER跨膜蛋白,在ER应激时被激活并启动下游UPR信号通路。虽然UPR感受器最早是在研究细胞如何应对ER应激时发现的,但它们如何感知ER应激至今未得到完满的回答。随着研究的深入,人们发现UPR的功能不仅限于维持蛋白质稳态,而UPR感受器也不是只对未折叠蛋白累积作出响应。本文对UPR的发现及其经典通路作一介绍,着重阐述目前已知的UPR感受器的激活机制,并就UPR和ER应激关系以及该领域存在的问题进行讨论。
    10  R-loop的调控及其生理功能
    张译匀 叶素敏 金建平
    2023, 50(5):1099-1109. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0123
    [摘要](1495) [HTML](2058) [PDF 2.15 M](3220)
    摘要:
    R环(R-loop)是一种DNA∶RNA杂合链(DNA∶RNA hybrids),由一条RNA单链侵入双链DNA,与其中一条DNA模板链结合,从而释放出一条DNA单链而产生。R-loop在细胞生命活动中扮演着重要角色,与基因组稳定性、转录调控,以及表观修饰等重要生物学过程有着密不可分的关系。很多因素参与对R-loop的调控,例如RNA转录和加工、染色体的修饰、DNA损伤反应等;同时,许多酶蛋白,如核糖核酸酶、解旋酶和拓扑异构酶等也参与调节细胞内的R-loop水平。了解R-loop的调控机制及其生物学功能有助于更好地理解基因组稳定性的维持机制,为治疗骨髓增生异常综合征、白血病、乳腺癌、前列腺癌等疾病开拓新思路。
    11  泛素蛋白磷酸化修饰的功能与解析
    季然 陈祎霖 钱程民 金建平
    2023, 50(4):740-748. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0079
    [摘要](1446) [HTML](993) [PDF 2.09 M](1966)
    摘要:
    泛素化是存在于真核生物中一种重要的翻译后修饰过程,参与调控包括蛋白质降解在内的多种生命活动。实现这一调控过程需要将一个由76个氨基酸组成的泛素蛋白共价连接到底物蛋白上。同时,泛素本身也存在多种翻译后修饰,包括泛素化、磷酸化、乙酰化等,进一步丰富了泛素的修饰类型,决定了底物蛋白不同的命运。近年来,伴随着第65位丝氨酸磷酸化泛素蛋白参与调控线粒体自噬这一突破性进展,泛素蛋白其余磷酸化位点的功能研究也获得越来越多的关注。本文根据目前已有的国内外研究和报道,总结了泛素蛋白已知的磷酸化修饰位点,梳理了泛素蛋白第12位和66位苏氨酸、第57位和65位丝氨酸等位点的磷酸化修饰对其生物物理特性带来的改变,并对相应修饰位点所涉及的生物学功能调控进行了综述。
    12  氨基酰tRNA合成酶的经典与非经典酶活性
    张之玲 徐薇 赵世民
    2023, 50(5):1133-1143. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0078
    [摘要](1443) [HTML](1520) [PDF 1.24 M](2695)
    摘要:
    氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases,aaRS)家族的经典功能是催化氨基酸与对应tRNA结合, 形成氨基酰tRNA,参与蛋白质合成。aaRS在进化过程中不断增加与氨基酰化功能无关的新结构域,其亚细胞器定位也受到营养、压力信号、参与调控血管新生和炎症反应等内外部信号调控,且不同aaRS的突变导致不同人类疾病,提示aaRS具有信号传导功能,但缺少具体的生化机制。最新发现aaRS具有氨基酰转移酶活性。一种氨基酸可以被其对应的aaRS活化成氨基酰AMP,氨基酰AMP可以修饰与该aaRS相互作用蛋白质的赖氨酸,传递该氨基酸的丰度及结构信息,调控细胞信号网络。aaRS新功能的发现和研究,为解释aaRS的生理病理重要性提供新的方向。本文综述aaRS的进化及非经典功能,讨论aaRS氨基酰转移酶活性在细胞信号传导及其与疾病的相关性,也包括药物开发潜力。
    13  单分子荧光原位杂交(smFISH)技术及应用
    芮涵 孙正龙 关淼
    2024, 51(6):1239-1255. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0275
    [摘要](1411) [HTML](897) [PDF 5.02 M](2149)
    摘要:
    单分子荧光原位杂交(single-molecule fluorescence in situ hybridization,smFISH)技术是一种通过用偶联荧光基团的寡核苷酸探针,对固定细胞或组织中单个mRNA分子进行成像的方法。smFISH可对RNA进行定位、定量,以此对目标转录本进行实时研究。smFISH适用于细胞、组织切片等多种类型生物样本。近年来,多种基于基础smFISH的改进技术被发明,进一步促进了该技术的实际应用。smFISH良好的RNA单分子可视化能力,使得其在发育生物学、神经生物学及肿瘤生物学等基础生物学科中得到了广泛的应用。本文综述了smFISH技术基本原理、smFISH技术的局限性、smFISH衍生技术方法、smFISH在不同生物学科中的应用进展,并对smFISH技术的发展前景做出展望。
    14  细胞铁死亡的形态学特征及相关疾病治疗
    赵悄雅 常恒瑞 常彦忠
    2023, 50(6):1286-1295. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0287
    [摘要](1297) [HTML](1433) [PDF 2.83 M](2379)
    摘要:
    铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化产物积累引发的细胞死亡,与细胞凋亡、程序性坏死等同属受调控的细胞死亡方式,参与多种疾病的发生、发展,如脑卒中、神经退行性疾病、癌症等。通过调控铁死亡来干预疾病的发生发展,已成为目前研究的热点和焦点。大量研究表明,铁死亡与已知的其他细胞死亡类型在形态学方面存在着较大的差异。本文重点就铁死亡形态学特征与其他形式的细胞死亡进行比较,以期更加准确地认识铁死亡和其他形式的细胞死亡,为临床病理学鉴别、诊断提供重要依据。
    15  基于纳米酶的比色生物传感器在生物医学检测中的应用
    袁琳 陆冬筱 李金华
    2023, 50(7):1638-1650. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0401
    [摘要](1295) [HTML](652) [PDF 3.58 M](2235)
    摘要:
    比色生物传感技术由于具有灵敏度高、方法简单并且容易操作等优点,已广泛应用于生物环境中污染物检测、生物体内重要标志物的检测以及癌症筛查等多个领域。基于纳米酶的比色生物传感器主要是借助纳米酶自身所具有的催化能力,模拟类过氧化物酶活性,将显色剂氧化生成有色溶液,从而实现可视化检测,并通过对有色溶液吸光度的检测得到相关物质的含量。与无纳米酶的比色生物传感器相比,基于纳米酶的比色生物传感器具有选择性更高、检测更快以及灵敏度更高等优点。纳米酶在具有天然酶活性的同时还具有成本低、稳定性好的、易于合成等优点,其相关研究越来越广泛。目前,基于纳米酶的比色生物传感器已成为辅助相关医学检测的重要方法,同时也广泛应用于便携和实时性相关检测当中,为医学检测提供了重要的支持和保障。为了提高比色生物传感器的灵敏度以及应用范围,研究人员也在致力于增加可检测物质的种类以及纳米酶种类的多样化等。本文主要介绍基于纳米酶的比色生物传感器的检测原理、几类典型的纳米酶,以及基于纳米酶的比色生物传感器在生物医学检测领域中的应用情况和研究进展。
    16  多基因遗传风险评分(PRS)在遗传疾病研究中的应用与前景:数据分析方法综述
    贺舒欣 喻长顺 贾晓冬 陈建春 闫克强
    2024, 51(8):1797-1808. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0389
    [摘要](1280) [HTML](264) [PDF 1.97 M](2269)
    摘要:
    多基因遗传风险评分(polygenic risk score,PRS)是一种新兴的遗传数据分析方法。该方法通过对个体多个遗传变异位点的综合考虑,对个体复杂疾病的遗传风险进行定量评估,在遗传学领域受到广泛关注,同时该方法的有效性也在临床应用中得到进一步验证。由于PRS的计算涉及大量的基因组数据分析,其模型的数据选择、构建方法以及验证方法均存在较大差异。本综述结合目前已发表的PRS相关研究和算法,对PRS模型以及其应用进行阐述。
    17  紫外交联免疫沉淀技术原理及其应用
    杜亚琼 王琬瑶 高帆 徐旸 时文涛
    2024, 51(1):136-144. DOI: 10.16476/j.pibb.2023.0071
    [摘要](1251) [HTML](621) [PDF 1.35 M](1561)
    摘要:
    紫外交联免疫沉淀(UV cross-linking immunoprecipitation,CLIP)技术最初建立于2003年。通过紫外交联、免疫沉淀、逆转录及后续的高通量测序等步骤,可在全转录组范围鉴定特定RNA结合蛋白(RNA-binding proteins,RBP)的靶标RNA序列和结合位点。在近20年的应用过程中,该技术被不断改进和完善,可操作性、实验结果的准确性都有所提升,技术的应用范围也有所拓展。本文对CLIP技术的基本原理、实验方法、实际应用进行介绍,着重比较几种主流CLIP技术的异同,并对如何选择具体的技术路线提出建议。
    18  基于酶电极的乳酸检测生物传感器
    陈彦儒 公维丽 马耀宏 王丙莲 张振宇 孟庆军 杨艳 杨俊慧 刘庆艾 郑岚
    2023, 50(3):529-546. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0220
    [摘要](1233) [HTML](832) [PDF 5.44 M](2498)
    摘要:
    乳酸(C3H6O3),又名2-羟基丙酸、丙醇酸,属于羟基酸的一种。乳酸在食品工业、临床医学、生物技术等行业具有极其重要的意义,因此如何高通量检测不同样品中的乳酸成为目前业界研究的重点。传统乳酸检测方法操作繁琐、费时费力或需要昂贵的检测设备,乳酸生物传感器可以克服这些限制,不需要样品制备,能够快速、简便、可靠地定量测定食品或血浆中的乳酸,具有广阔的应用前景。乳酸酶电极生物传感器主要有两种类型——基于L-乳酸氧化酶(L-LOD)和L-乳酸脱氢酶(L-LDH)的乳酸生物传感器。本文综述了L-LOD和L-LDH结构特征、来源及催化机理,讨论了改善基于酶电极的乳酸传感器性能的3种策略(电极材料改造策略、酶固定化策略、酶分子工程改造策略),还根据用于制造乳酸生物传感器的不同载体包括膜、透明凝胶基质、水凝胶载体、纳米颗粒等对乳酸生物传感器进行了归类分析,最后本文将目前商品化应用的酶电极乳酸生物传感器特点进行了对比总结讨论,阐述了乳酸生物传感器的未来应用方向,并对未来发展前景进行了展望。
    19  TRPV1通道的功能、门控机制及其调节剂在药物研发中的应用
    魏鑫淼 杨启帆 田家豪 杨行 潘里 丁俊杰
    2023, 50(3):421-436. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0198
    [摘要](1223) [HTML](4998) [PDF 8.08 M](2853)
    摘要:
    TRPV1(transient receptor potential vanilloid-1)是配体门控的非选择性阳离子通道,属于瞬时受体电位通道家族,能够被多种物理和化学刺激激活。TRPV1是药物研发的重要靶点之一,其异常刺激和表达与多种疾病的发病机制有关。一直以来,TRPV1因其调节剂优异的镇痛效果而备受关注。2021年诺贝尔生理学奖对温度和触觉感受器研究工作的认可,使TRPV1再一次成为关注的焦点。TRPV1已有20多年的研究基础,但是其门控机制和药物研发仍然是研究的难点。本文从TRPV1的生理功能、门控机制和药物发现的角度出发,综述了TRPV1的表达分布、功能特点和结构特征,重点阐述了3种门控机制及TRPV1调节剂在药物发现上的进展,并对未来的TRPV1药物进行展望。
    20  BE-dot:为单碱基编辑设计sgRNA及预测脱靶图谱的工具
    王泽鲁 梁俊波 王晓月
    2023, 50(2):397-404. DOI: 10.16476/j.pibb.2022.0046
    [摘要](1213) [HTML](859) [PDF 2.04 M](2063)
    摘要:
    目的 单碱基编辑器作为修复基因组点突变的有力工具,在生物技术开发和临床应用中具有极大潜力。对于目标改造的单核苷酸变异(SNV),首先要选择可用于编辑的单碱基编辑器(base editors,BEs)和单向导RNA(single guide RNA,sgRNA)。目前,尽管有较多工具实现了设计sgRNA,但缺少将设计sgRNA与评估单碱基编辑器特异性完整结合起来的工具。方法 纳入主流的27种胞嘧啶碱基编辑器(CBEs)和12种腺嘌呤碱基编辑器(ABEs)对SNV设计编辑方案,并通过调用第三方工具BE-Hive对编辑方案进行效率预测。综合使用多个脱靶预测工具对编辑方案的脱靶图谱进行评估。最后结合BEs类型和脱靶位点,分析得到所有可能的脱靶编辑产物,再调用ANNOVAR这一变异注释工具进行脱靶产物的功能分析。结果 本文提出了一个综合性工具BE-dot,它可以实现对目标编辑的SNV从设计sgRNA到预测脱靶图谱的完整过程,并对脱靶产物进行功能注释。利用密码子的简并性,BE-dot除了提供DNA水平上的精确校正方案,还可以在蛋白质水平进行同义校正。在对单碱基编辑系统做脱靶图谱的预测时,BE-dot综合了Cas-OFFinder、CALITAS、CFD、uCRISPR、BEdeepoff等多个工具,可以更全面地评估单碱基编辑系统的特异性,为用户选择BEs和sgRNA提供参考。此外,BE-dot可以自动分析得到脱靶位点处所有可能的编辑产物,并转换为avinput格式供ANNOVAR进行功能注释,避免了以往手工注释的繁琐。结论 BE-dot能为单碱基编辑技术应用于纠正或引入SNV设计编辑方案,并且能够从编辑效率、脱靶图谱、脱靶带来的功能影响等方面对编辑方案进行全面的评估。

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